可向肝细胞分化的成体干细胞研究进展

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1、万方数据·790·中华肝胆外科杂志2005年11月第11卷第11期ChinJHepatobiliarysurg，Nov2005，V01．11，No．1l可向肝细胞分化的成体干细胞研究进展梁峰(综述)徐迎新李荣(审校)目前，常位肝移植是肝功能衰竭及先天性肝代谢疾病惟一成熟的治疗方法，但因具有操作复杂、花费昂贵、供体缺乏及病人常需终生免疫抑制等缺点，其临床应用受到极大的限制u’23。近来，肝组织工程成为终末期肝病治疗的研究热点，并取得了显著进展。肝组织工程的首要问题是寻找来源充足、肝特异性功能稳定的种子细胞。成熟肝细胞具有诸多不足而不能成为满意的细胞来

2、源，如自肝功能衰竭病人获取肝细胞难度较大、异基因肝细胞可能产生免疫排斥反应、体外培养易失去活性与功能等。目前，种子细胞来源的研究主要集中于胚胎干细胞(em—bryonicstemcell，EsC)与成体干细胞(adultstemcell，AsC)上，二者虽各有优点，但Esc的应用仍有伦理、道德、法律等方面的争议，向肝细胞系分化的报道局限于鼠体外研究，因此新近有重大研究进展的AsC就备受关注。AsC可分化成为其它组织细胞，亦即具有可塑性。如骨髓间质细胞中的间充质干细胞(mesenchymalstemcell，MsC)可分化为髓质和非髓质细胞型，包括：

3、脂肪细胞、星形胶质细胞、神经原、肝细胞、内皮细胞、肌细胞、成骨细胞、成软骨细胞、内皮细胞等。⋯。现已在成体哺乳动物的多个组织器官内发现ASC，如上皮组织、血液、脑、胰腺、肝脏等。可向肝细胞分化的ASC分为肝内源性与骨髓外源性两种。下面，就肝组织工程中ASC的研究进展综述如下。肝祖细胞(hepaticprogenitorcells，HPC)：肝脏中存在一种小的卵圆形细胞，因其核呈卵圆形、胞浆较少，被命名作者单位：100853北京市，解放军总医院普通外科研究所为卵圆细胞(ovalcells，0Cs)。在健康人肝，0c。也即HPc，存在于胆小管和Heri

4、ng管(门静脉区肝细胞与最小终末胆管细胞问的过渡带)中∞“3，在实质细胞受损或增殖能力因肝毒性或肿瘤受抑时动员激活”3。0C。是多潜能细胞，可分化成胆管内皮细胞和肝细胞，可能是肝细胞和胆管内皮细胞的干细胞或是一种肝干细胞的中间前体哺3；在一定条件下还可分化成为胰腺和肠上皮‘”。2一AAF(2一乙酰氨基芴)结合以2／3的部分肝切除(PHx)或CCl。的半致死剂量处理大鼠，肝损伤及低剂量2AAF抑制肝细胞增殖的作用结合可诱导0Cs的增殖㈦”。SterwartSell用三种损伤模型来显示肝脏修复反应的3个水平：(1)Ccl。与氨基半乳糖致伤模型，成熟肝细

5、胞增殖；(2)CCl。与2一AAF致伤模，小管0Cs增殖；(3)烯丙醇致伤模型，管周0C。增殖，小管细胞不参与或参与甚少。后两种反应为HPc反应。0c。自Hering管反应激活后移入肝小叶，通过中间肝细胞样细胞(intermediatehepatocyte—likecells)向肝细胞分化或通过非典型小管反应细胞(atypicalductulesreativecells)向胆管上皮细胞分化∞“”。动物损伤模型中发现，EGF、TGF。、HGF及其受体cMet、纤维蛋白溶解酶原激活物／纤维蛋白溶解系统、IL6和过氧化物酶增殖物／过氧化酶增殖激活受体“及

6、其他未被证明的因子问的相互作用控制着0Cs的作用““3。0cs的激活与慢性肝病病人肝脏纤维变性的程度相关，慢性病毒性肝炎病人OC。的激活、定位与炎性浸润的严重程度相关，提示炎性因子可能是人肝中0c。的生长因子或化学趋向因子。此外，自分泌和旁分泌的神经／神经内分·综述·泌因子及肌成纤维细胞样间质细胞也在人肝OC。的激活中起调控作用，但确切结论尚需证实。OC。评价分化、示踪的表面marker有如下两类：(1)肝细胞、胆管细胞及OCs的表面抗原(BSD，、0C。、C。、0V1、OV6)、中间丝、细胞外基质蛋白(CK。，CK，，CK，。，CK。。)、酶和分

7、泌蛋白(a一胎蛋白、a一谷氨酰转移酶、白蛋白、嗜铬粒蛋白A)；(2)与造血干细胞(hematopoieticstemcell，HSC)共同表达的表面抗原：Thy1、cD34、c—kit、Flt_3”’8：。用流式细胞术(FACS)及体外克隆技术可自大小鼠及人肝中分离出OC。。suzuki等n”在小鼠胎肝中挑选了一个表型为cKit、cD49f““”cD29+CD45一Terll9一的肝干细胞亚群作为HCFUCs，并证明有自我更新及分化为多谱系细胞(肝细胞、胆管、胰腺、胃、肠上皮细胞)的能力，可通过移植重建肝脏、胰腺和肠组织。但与0C。不同的是不表达肝

8、细胞、胆管细胞特异性表面抗原和ckit。目前尚无证据表明H—CFU—Cs、成熟肝细胞、OC。间存在有谱系进化关系。尽管大多