sm22α抑制迁移相关分子的表达及在血管肥厚中的意义

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1、研究论文SM22Q抑制迁移相关分子的表达及在血管肥厚中的意义前言高血压是最常见的心血管疾病之一，长期高血压可引起动脉血管壁增厚、硬化，是高血压病的基本病理改变，最终可导致严重的心、脑、肾等靶器官的并发症。是心脑血管疾病的主要危险因素，危害人类健康。高血压导致的动脉重塑及左心室重塑是长期高血压病理发展的必然结果。其中动脉重塑是指动脉血管在长期高血压的刺激下发生功能和结构上的适应性改变。主要病理表现为：血管壁中层平滑肌细胞增生和肥大，并向内膜迁移，造成血管壁肥厚、管腔减小、中层横截面积增大、中膜厚度／管腔的比值增加。血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecell，VSMC)是

2、血管中膜的主要组成成份。VSMC的增殖和迁移在高血压、动脉粥样硬化发展和经皮腔内冠状动脉血管成形术(percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty,PTCA)后血管再狭窄等病理过程中起关键作用。VSMC的增殖过程伴随VSMC由血管中膜向内膜的迁移，从而导致内膜中VSMC的积聚及结缔组织的形成，进而导致内膜增厚，促进动脉粥样硬化的进展。平滑肌22alplla(smoothmuscle22alpha，SM22a)蛋白，是一种重要的细胞骨架相关蛋白，是VSMC的一种分化标志物。参与细胞骨架的重构和VSMC的表型调节[13-16】。包括我室在内的研究证明，S

3、M22a在VSMC的增殖、血管炎症【10‘12】及血管氧化应激等方面中起重要作用。但在细胞迁移中的作用尚不明确。序列分析表明，SM22a的氨基酸序列中有一个PKC磷酸化位点Ser．181位点。体外激酶分析结果证实PKC可磷酸化SM22aSer．181位点，且这种磷酸化可部分抑锋jlJSM22a与肌动蛋白的体外结合【6】．最近，我们利用分子生物学方法和质谱分析表明，血管紧张素II(angiotensinII，AngII)急性刺激可诱导大鼠VSMCSM22aSer-181磷酸化，该发现为SM22a可在体内发生磷酸化提供了直接的证据【121。基于上述发现，本研究探讨SM22a的磷酸化突变体对VS

4、MC迁移的影响。细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)是组成间质和血管上皮中基质的不溶性结构成份，主要由胶原、氨基多糖、弹性蛋白及糖蛋白组成[19]。研究论文ECM作为细胞存在及相互联系的环境和媒介，不仅为VSMC提供结构支架和附着位点，而且在介导各种因素引发的VSMC粘附、迁移、增殖过程中起重要作用。细胞与ECM之间的相互作用是VSMC粘附、迁移、增殖和分化的分子基础。在正常血管壁中，通过ECM与VSMC的相互作用，使VSMC保持分化状态；在动脉粥样硬化、血管再狭窄发生发展过程中，可通过ECM的降解、合成使血管壁发生重构。ECM尤其是基底膜是VSMC迁移所必须克服的

5、生理屏障，基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMP)是降解VSMC基底膜基质的主要酶类【l引，为VSMC迁移扫清道路。MMP是一种Zn2+依赖性的内肽酶所组成的酶家族，目前己发现有16种以上。在正常成年组织中仅有其低水平的表达，而在血管或组织重构过程中其活性明显上调，表达水平显著增高。其家族中的MMP一2【201、MMP一9是研究最多的与动脉粥样硬有关的基质金属蛋白酶。细胞粘附分子(celladhesionmolecule，CAM)是一类调节细胞间、细胞与细胞外基质问相互结合、起粘附作用的细胞表面跨膜糖蛋白。参与细胞信号的转导与活化、细胞生长与分化、细胞伸展与

6、移动及肿瘤转移等许多重要的生理病理过程。CAM分布广泛，与动脉粥样硬化有关研究最多的粘附分子主要有CAM免疫球蛋白超家族成员中细胞粘附分子1(intercellularadhesionmolecule．1，ICAM．1)、血管细胞粘附分子1(vascularadhesionmolecule—l，VCAM．1)[211。研究表明血管紧张素II(angiotensinII，AngII)可诱导VSMC高表达ICAM．1、VCAM．1。AngII又可引发高血压导致动脉硬化和血管肥厚。而VSMC的增殖和迁移是动脉硬化形成和血管重塑的重要因素。在本研究中进一步探讨ICAM．1、VCAM．1对血管肥厚、

7、VSMC迁移的影响。为了研究SM22a在VSMC迁移中的作用，本实验利用本室构建的SM22a磷酸化突变体的重组腺病毒感染大鼠颈总动脉，通过HE及免疫组织化学等方法观察SM22a对VSMC迁移的影响，并对迁移相关分子包括粘附分子ICAM．1、VCAM．1与基质金属蛋白酶MMP．2、MMP．9的相关作用及其分子机制进行研究。进一步揭示SM22a抑制迁移及血管肥厚的分子机制及对血管重塑性疾病的基因治疗提供有力的试验依据。材料与