fas相关死亡结构域蛋白在暴发性肝衰竭肝细胞凋亡信号传导通路中的作用与其调控因素

《fas相关死亡结构域蛋白在暴发性肝衰竭肝细胞凋亡信号传导通路中的作用与其调控因素》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6研究论文Fas相关死亡结构域蛋白在暴发性肝衰竭肝细胞凋亡信号传导通路中的作用及其调控因素前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一11日¨吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯l材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．12结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯17附图、附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．21讨{仑⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．4

2、1参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯47综述Fas相关死亡结构域蛋白在肝细胞凋亡信号转导通路中的作用⋯“⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5l致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．60个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．61中文摘要Fas相关死亡结构域蛋白在暴发性肝衰竭肝细胞凋亡信号传导通路中的作用及其调控因素摘要目的：暴发性肝衰竭(fulminanthepaticfailure，FHF)是一种由多种原因引起的肝细胞急性大量坏死和严重肝功能损伤所致的临床综合征。大量研究资料表明，细胞凋亡、氧自由基

3、的大量产生、细胞因子网络的激活以及凝血酶连锁反应的激活在肝细胞炎症坏死中发挥重要作用，导致暴发性肝衰竭的发生。但其确切的发生机制尚不十分清楚，严重制约着治疗的进展，使其病死率居高不下。目前的研究认为，在肝衰竭发生大块肝细胞死亡的病理过程中，除了肝细胞坏死这一死亡形式外，肝细胞凋亡在肝衰竭病理形成过程中也起着重要的作用。因此，研究和探讨暴发性肝衰竭肝细胞凋亡的发病机制是预防和治疗暴发性肝衰竭的关键。FADD(Fasassociateddeathdomainprotein)介导着多种死亡受体诱导的细胞凋亡信号传导通路，起着承上启下的桥梁作用，是细胞凋亡的中转站。FADD为一胞浆适配子蛋白，是

4、一些死亡受体如n师受体超家族成员Fas(APO．1／CD95／FasLreceptor)、TNFR-1(Tumotnecrosisfactorreceptortype1)、DR3(deathreceptor3)、DR4(deathreceptor4)、DR5(deathreceptor5)和神经营养因子受体p75(p75neurotrophinrecap-tor。p75NTR)介导凋亡的必需蛋白。肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor-Q，TNF．Q)及其受体TNF．R1与Fas、caspase．8、TRAIL(TNF-relatedapop．tosisinducingli

5、gand)均是介导凋亡的重要因子，Fas、n盯R1和TRAIL将FADD作为共同的下游信号传递体。而被联结的FADD可进行寡聚化从而激活caspase8(FADD样白细胞介素-113转换酶，FLICE／MACHl／Mch5)前体，caspase．8前体经过加工，以活性形式从DISC(death—inducingsignalingcomplex，DISC)中释放出来，进而使其他caspase(caspase．3、caspase一6和Cas．pase．7等)前体裂解为活性亚单位，激活caspases级联反应，最终导致细胞凋亡。已有研究证实，FADD所介导的肝细胞凋亡参与了暴发性肝衰竭、病毒性

6、肝炎、酒精性肝炎、非酒精脂肪性肝炎、肝癌、肝硬化等多种肝脏中文摘要疾病的病理生理过程。但FADD在暴发性肝衰竭肝细胞凋亡信号转导通路中的具体作用机制及调控因素尚不清楚。本研究采用D．氨基半乳糖(D．galactosarnine，D-GAIN)和脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)制造大鼠暴发性肝衰竭模型，动态观察暴发性肝衰竭的肝细胞凋亡情况，探讨细胞凋亡在暴发性肝衰竭中的作用。通过动态观察肝组织中FADD及其介导的信号转导通路相关标志物的表达情况，探讨FADD及其介导信号转导通路在实验性暴发性肝衰竭中的作用。通过分析FADD及其凋亡通路相关指标(TNF．Q、TNFR-1

7、、caspase8)与细胞凋亡率的相互关系，探讨FADD在暴发性肝衰竭肝细胞凋亡信号转导通路中的作用机制及调控因素。为今后临床通过调控肝细胞凋亡预防和治疗暴发性肝衰竭提供理论依据，为肝衰竭的基因治疗开辟新的途径。方法：1研究对象：雄性清洁级Wistar大鼠60只，体重180．2009。将大鼠随机分为模型组30只，正常对照组30只。模型组腹腔注射D-GalN800mg／kg，之后立即皮下注射LPS10lag／kg，制造暴发性肝衰竭模型