抗哮喘药塞曲司特与抗精神病药奥氮平的合成工艺研究

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1、浙江工业大学2006届硕士学位论文艺。抗哮喘药塞曲司特及抗精神病药奥氮平的合成工艺研究摘要论文研究了新型抗哮喘药塞曲司特及抗精神病药奥氮平的合成工塞曲司特是口服有效的TXA2／PGH2受体拮抗剂，用于支气管哮喘的治疗。论文第一部分研究了塞曲司特及其中问体7．羟基一7一苯基庚酸的合成，选取了庚二酸路线和吗啉路线合成7一羟基．7一苯基庚酸，并对吗啉路线作了重点考察。庚二酸路线以庚二酸为原料，经酯化与酯交换得到庚二酸单乙酯，再经氯化亚砜酰氯化、F．C酰基化、还原及水解得到7一羟基．7．苯基庚酸。实验确定了较佳工艺参数组合，以庚二酸合成7．羟基．7．苯基庚酸的总收率为22．4％。吗啉路线以吗啉

2、和环己酮为原料，合成环己酮吗啉烯胺后与苯甲酰氯反应生成2．苯甲酰基环己酮，再经过水解与还原得到7一羟基．7．苯基庚酸。实验确定了优化条件，较佳工艺参数组合为：环己酮：吗啉=1：1．4；环己酮吗啉烯胺：苯甲酰氯=1：1．2；2一苯甲酰基环己酮：氢氧化钾=1：3，氢氧化钾浓度25％。以吗啉路线合成7一羟基．7．苯基庚酸的收率为23．7％。对吗啉路线研究了酰基化反应与水解反应的“连续化”新工艺，7．羟基一7一苯基庚酸的合成收率为42．7％，比原工艺提高了19．0％。新工艺在原料成本、反应收率以及操作难易程度方面占有较大优势，适合．T．浙江工业大学2006届硕士学位论文论文以7．羟基一7一苯基

3、庚酸和2，3，5．三甲基氢醌为原料，经过缩合、氧化两步反应合成塞曲司特产品，反应收率约为5l％。奥氮平是一种非典型抗精神病药，既可阻断多巴胺受体，又可阻断5一羟色胺受体。沦文第二部分以奥氮平的合成为主要目标，考察了两条路线，重点研究了腈路线合成奥氮平的反应过程。酯路线以硫、丙醛及氰乙酸乙酯为原料先合成2一氨基一3一乙酯基一5一甲基噻吩，再与邻硝基氟苯反应，还原后得到2．(2一氨基苯胺基)一3一羧酸酯基一5．甲基噻吩，最后与N一甲基哌嗪作用得到奥氮平。腈路线以硫、丙醛及丙二腈为原料首先关环得到2一氨基．3一氰基．5．甲基噻吩，然后与邻硝基氟苯反应得到2一(2一硝基苯胺基)．3．氰基．5一

4、甲基噻吩，经还原并与N一甲基哌嗪作用得到奥氮平。对各工艺参数作了优化，确定了优化条件：丙二腈滴加温度17～18。C；三乙胺滴加时间1h；2．(2一硝基苯胺基)一3一氰基一5．甲基噻吩：SnCl2=1：4．0。奥氮平的合成收率约为25％。论文为塞曲司特与奥氮平的工业化生产提供了理论依据与可行的工艺参数组合。关键词：抗哮喘药物，塞曲司特，抗精神病药，奥氮平，合成，工艺参数浙江工业大学2006届硕士学位论文STUDYoNTHEPROCESSESFoRPREPARATlONoFSERATRODASTASANTIASTHMATICSANDoLANZAPINEASANTIPSYCHOTICSABS

5、TRACTTheprocessesforpreparationofSeratrodastandOlanzapinewerestudiedSeratrodastisanon·prostanoidantagonistofTXA2／PGH2receptorsItisoraleffectiveandwidelyusedforcuringbronchialasthma．Seratrodastanditskeyintermediate7-hydroxy一7一phenylheptanoicacidweresynthesizedinthefirstpartofthedissertation．Pimel

6、icacidrouteandmorpholineroutewereselectedtoprepare7-hydroxy—-7·-pheny

7、heptanoicacid，especiallywithanemphasisonmorpholinerouteInthepimelicacidroute，theprocessforpreparationof7-hydroxy一7一phenylheptanoicacidbyacylchlorination，F—Cacylation，hydrolysisandreductionfromethylpimelatewhichwaspreparedfromp

8、imelicacidwasstudied．Basedontheexperiments，theoptimumprocessparameterswerediscussedanddetermined．ThetotalyieldoftheproductWas22．4％Inthemorpholineroute，thereactionofbenzoylchlorideand．111—浙江工业大学2006届硕士学位论文l-morpholinocyclohex