肝型脂肪酸结合蛋白对小鼠iga肾病中肾小球损伤的保护作用与其机制的探讨

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1、讨论⋯⋯⋯··⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯24结论⋯⋯·⋯⋯⋯”⋯··⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·25论文二前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯26刖舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯“⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。Z6实验材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯26结果⋯⋯⋯⋯··⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·29讨论⋯⋯⋯⋯⋯·⋯··⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··⋯·⋯⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯··⋯33结论⋯·⋯⋯·

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3、⋯··⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·⋯45四、本研究创新性的自我评价⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯46五、参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯47六、附录综j苤⋯⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯⋯⋯⋯”⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯51在学期间科研成绩⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯60致谢⋯·⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯“··⋯⋯·⋯⋯⋯⋯⋯⋯”⋯⋯⋯⋯⋯⋯·61个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯62·中文论著摘要·肝型脂肪酸结合蛋白对小鼠IgA肾病中肾小球

4、损伤的保护作用及其机制的探讨目的IgA肾病是亚太地区最常见的原发性肾小球疾病，是终末期肾衰竭的主要原因。约40％IgA肾病患者在确诊后20年内进入肾功能不全，长期预后差。目前IgA肾病的发病机制尚未十分清楚，缺乏特异性的治疗方法。肾内氧化应激在IgA肾病的进展过程中发挥着重要作用，多个研究证实抗氧化剂治疗对IgA肾病有效。肝型脂肪酸结合蛋白(L．FABP)是一种在人类近曲小管上皮细胞表达的蛋白质(分子量为14．4kD)，可以调节细胞对脂肪酸的摄取、转运和代谢，并可调控脂质代谢相关基因的表达；它对长链脂肪酸

5、的氧化产物具有高度的亲和性，是一种重要的细胞抗氧化因子。近期的研究表明肾小管高表达的L．FABP抑制了肾小管间质的氧化应激，发挥了肾脏保护作用，但L-FABP在肾小球疾病中的病理生理作用尚未见研究报道。本研究旨在探讨肾小管L．FABP在IgA肾病的发病过程中所发挥的病理生理作用及其作用机制。本试验从以下三个方面进行了研究：1．肾小管L-FABP在小鼠IgA肾病中的表达变化；2．L．FABP对小鼠IgA肾病中肾小球损伤的保护作用；3．系膜细胞源性n旺吨上调IgA肾病肾小管L．FABP的表达及其保护作用。材料

6、与方法第一部分：leA肾病发病ddY鼠作为供体(由日本顺天堂大学医学部实验动物中心提供)，11—14周龄人类L．FABP(hL．FABP)转基因(Tg)鼠(n_19)和C57BL／6的野生(WT)鼠(n--19)作为受体行骨髓移植。受体鼠暴露到身体X线照射后，经尾静脉注射途径移植骨髓干细胞。WT受体鼠(WT／ddY组)和Tg受体鼠(Tg／ddY组)均在移植后第6周(n_6)和12周(n--10)留取血尿标本后分批处死。正常Tg和WT鼠作为对照组。小鼠血清IgA和尿hL-FABP的浓度测l定均采用ELISA

7、法。经代谢笼收集24h尿液。尿hL．FABP水平以尿L．FABP(ng)／尿肌酐(mg)的比值表示。本部分主要用免疫荧光(IF)染色的方法观察肾小球系膜区IgA的沉积，免疫组化，Western印迹和实时荧光定量PCR法观察骨髓移植对hL．F：ABP肾脏表达的影响。第二部分：IgA肾病发病ddY鼠作为供体(由日本顺天堂大学医学部实验动物中心提供)，11～14周龄Tg鼠(n．19)和C57BL／6的WT鼠(n_19)作为受体行骨髓移植。受体鼠暴露到身体X线照射后，经尾静脉注射途径移植骨髓干细胞。两组受体鼠(W

8、T／ddY组和Tg／ddY组)均在移植后第6周(I尚)和12周(n-10)留取血尿标本后分批处死。正常Tg(n予3)和WT(n-3)鼠作为对照组。小鼠在处死前留尿测24h尿蛋白定量，处死时留取血和肾组织标本。肾组织切片做PAS染色进行肾脏病理组织改变的评分，ELISA法测尿蛋白定量，并用Western印迹法检测肾小球蛋白Ⅳ型胶原蛋白(ColⅣ)，纤维连接蛋白(烈)及肾脏4．HNE和HO．1的表达，免疫组化法检测肾小球浸润的CD