苯甲酸利扎曲普坦原料药合成工艺与结构确证的研究

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1、北京化丁大学T程硕f：学位论文苯甲酸利扎曲普坦原料药的合成工艺及结构确证研究摘要苯甲酸利扎曲普坦是美国默克公司最先开发研制的第二代曲普坦类药物，主要用于治疗偏头痛，疗效显著、副作用小，是目前治疗偏头痛最有效药物。本品1998年在荷兰上市，1999年获FDA批准上市，在我国未进口、生产。为满足临床需要，研制开发了苯甲酸利扎曲普坦原料药及其制剂。苯甲酸利扎曲普坦合成工艺研究：以对硝基苄溴为起始原料，经与1，2，4．三氮唑相转移催化下N烷其化，采用常压加氢还原，重氮化后亚硫酸钠还原，强碱下生成1．(4．肼基苯基)甲基．1，2，4．三唑磺酸二钠，再与4．(N，N．二甲胺基)丁醛缩

2、二甲醇成环，苯甲酸成盐而得苯甲酸利扎曲普坦。中间体4．(N，N．二甲胺基)丁醛缩二甲醇的合成以4．氯丁酰氯为起始原料经Rosenmund还原，羰基缩醛保护，4位氯的取代而制得。该法为成熟的有机反应，工业应用广泛。对本品经元素分析、紫外吸收光谱、红外吸收光谱、1H核磁共振谱、13C核磁共振谱、质谱、差热分析、热重分析、粉末x．射线衍射，解析结果与结构相符，确证为苯甲酸利扎曲普坦。关键词：苯甲酸利扎曲普坦，1．(4．肼基苯基)甲基．1，2，4．三唑磺酸二钠，4一(N，N-二甲胺基)丁醛缩二甲醇n摘要RESEARCHoFlUZATRI瞰NBENZONATECRUDEDRUGSY

3、NTHESISARTWORKANDQUALITYSPECIFICATIONABSTRACTRizatriptanbenzonate(N，N—dirnethyl-5(1H一1，2，4-triazol-1-ylmethyl)一1H-indoleRizatriptanbenzonate(N，N—dimethyl一5(1H一1，2，4-triazol-1-ylmethyl)··1H--indole--3-etharzamine)belongedtothesecondgenerationrizatriptandrugwasfirstlysynthesizedbyMerckcompa

4、nyofAmerican．Itcaneffectivelytreatthediseaseofmigrainewithlesssideeffect．ThisproductwasfirstlyusedinHollandin1998andapprovedinthemarketFDA(FoodandDrugAdministration)in1999，whichhasbeennotproducedinChina．Inthisstudy,themethodtoproducerizatriptanbenzonatecrudedrughasbeendevelopedinordertosa

5、tisfythenationaldemandinclinical．Accordingto“MethodsofMedicineRegistrationandManagement”，thisproductbelongstoclassificationNo．3ofregistration．Allresearchesrelatedtopre-clinicalhavebeenfinishedaccordingtotherequirement．珊北京化_T丈学工程硕士学位论文Theresearchoftechnologicalsynthesisofrizatfiptanbenzona

6、tecontainsthefollowingcontents：p-nitrobenzylbromidewasusedasthematerial，whichwasalkylatedwith1，2，4-triazole；hydrogenationunderambientpressure；reductionwithsodiumsulphiteanhydrousafterdiazotization；diazoreaction；synthesisof1-(4一phenylhydrazine)methyl-1，2，4-triazoledisulfonicaciddisodiumund

7、eralkalicondition；afterwardsreactedwith4一dimethylaminobutyaldehydedimethylacetal．Thereagentof4-dimethylaminobutyaldehydedimethylacetalusedinthisstudywassynthesizedthroughRosenmundreductionby4-chlorobutyrylchloride．Thestructureofsynthesizedrizatriptanbenzonatewaschar