无唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向脂质体配体的设计、合成及靶向性研究

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1、四埘I大掌博士学位论文无唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向脂质体配体的设计、合成及靶向性研究药物化学专业博士研究生：海俐导师：吴勇教授肝脏疾病是临床上的常见病和多发病，用于治疗肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌等肝脏疾病的药物虽有一定疗效，但无组织和器官选择性，肝药浓度不高，全身副作用大。肝靶向给药系统可将药物选择性导向肝脏部位以降低其对其它组织的毒副作用，提高药物治疗指数。存在于肝实质细胞表面的无唾液酸糖蛋白受体(ASGP—R)是一高效内吞受体，具有高度组织特异性、高亲和力和高容量的特点，这点使得以无唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向给药系统有希望成为

2、可应用于临床的靶向给药系统。在过去三十多年来，己报道了许多由无唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向药物。将半乳糖基人血清白蛋白(Neoglycoalbumin，NGA)作为载体，将其共价连接在药物分子上，如肝靶向抗癌药NGA—DNAQ、肝靶向抗病毒药NGA-ACV和肝靶向抗疟药NGA—PQ。这些肝靶向药物的共同特点是通过半乳糖化蛋白质与药物分子相结合。有研究报道，利用药用蛋白或多肽代替该结合蛋白，直接与半乳糖残基偶联，形成半乳糖化药用蛋白或半乳糖化多肽，如：Gal—IFNn．、Gal—SOD和Gal—Ant—CD3fnCaB—TIL等，肝药浓度

3、均较原药提高2～3倍。研究表明：大分子物质(如蛋白质、多肽、多聚物载体)只要半乳糖化均可赋予肝靶向的特征。脂质体亦可看作一种大分子物质，只要半乳糖化后同样具有肝靶向的特征。有研究利用半乳糖化脂质制备脂质体包裹药物，其与直接将药物半乳糖化相比具有以下优点：脂质体的脂质双分子层包裹药物可保护药物被过早降解，而且可以避免药物干扰受体与配体的识别；使用这种载体可以赋予脂溶性和水溶性药物靶向性，而不需要进行结构修饰，就具有肝靶向性：优化了药物与载体的比例，提高载药量；载体与药物的非共价键结合极利于药物在细胞中通过溶酶体解离、释放原药，而避免在细胞

4、外被溶酶体降解。然而四川大掌博士掌位论文这类半乳糖化脂质是通过酰胺键连接的，在体内可能被水解，降低肝靶向性。基于国内外的研究现状，为了构建具有肝细胞靶向传递作用的稳定的给药系统，我们以肝细胞特异性的ASGP—R为靶标，设计了三类新型胆甾半乳糖苷衍生物，这类化合物的胆甾与半乳糖之间间隔基长度不同、胆甾3位构型不同、半乳糖残基个数不同。这种半乳糖苷偶联物可作为脂质体的配体，脂溶性的部分嵌入脂质体双分子层中，水溶性的半乳糖残基部分暴露在脂质体表面，形成的半乳糖化脂质体具有主动和被动双重靶向性。在半乳糖苷偶连物的设计上，半乳糖与脂溶性部分相接的

5、双功能桥试剂我们选用了具有掩盖抗原性、调节脂水分布、延缓药物降解速度特点的寡聚7,--醇，脂溶性部分选择了具有稳定脂质体膜作用的胆固醇。设计并合成了三个系列共27个胆甾半乳糖苷衍生物。第一系列目标物是胆甾3位为B的胆甾单半乳糖苷化合物I和T1，胆甾3位为n的胆甾单半乳糖苷化合物Ⅱ、T2和T3。半乳糖残基与胆甾部分的间隔基长度不同，胆甾3位构型不同。第二系列目标物为胆固醇3位a取代的胆固醇五半乳糖苷衍生物Ⅲ，遵循“簇效应”原则，桥试剂采用一个四分支试剂作为反应起始核心，以醚键进行空间延伸，一个功能基连上胆固醇，而剩下的三个功能基连上半乳糖

6、。2旷H也～n～n够“口』I犬掌博士掌位论文第三系列目标物为胆甾五半乳糖苷化合物Ⅳ，以肌醇为核一tl,模式，延伸后再与胆固醇、半乳糖偶联得到目标物。Illa’n=0本论文共合成各种类型中间体131个，其中64个中间体为未见文献报道的新化合物；共合成27个目标物，均未见文献报道。这些新化合物均经IR、1HNMR和MS，部分经元素分析等确证结构。用化合物Ia．d制备了不同半乳糖配体的LPD转染系统，并用SMMC．7721和HepG2细胞对这些化合物进行了筛选。结果表明，这些化合物都具有良好的肝靶向性，其中化合物Ic具有较优的肝细胞靶向性，半

7、乳糖残基与胆甾分子间的间隔是ASGP—R识别半乳糖配体的重要决定因素之一。关键词：无唾液酸糖蛋白受体肝靶向胆甾半乳糖昔双功能试剂分支试剂合成四川大掌博士学位论文Studyonthedesign，synthesisandtargetingcapabilityofligandsforASGP·-R--mediatedliposomesAdvisor：Prof．YongWuPh．D．candidate：LiHaiThehepaticdiseasesOCCUrfrequentlyinclinicalpractice．Manydrugsusedf

8、orhepatitis，liverfibrosis，cirrhosisandhepatomaclinicallynoorganselectivity，whichleadtolowdrugconcentrat