钾离子通道调节剂高通量筛选技术平台的建立与先导化合物筛选

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1、中文摘要(V1/2)从给药前的-22.0±1.4mV左移至-80.7±2.9mV。（8）10µMQO-058能够显著增强大鼠背根神经元中的M电流，其作用强度与10µM瑞替加滨相当，可引起通道电流增大25%。（9）100µMQO-58可以引起KCNQ1/KCNE1通道电流增大1倍。结论：（1）电生理膜片钳技术确证KCNQ2/3通道和KCNQ4通道靶点高通量筛选结果。（2）化合物QO-28对KCNQ1钾通道电流和Kir2.3钾通道电流具有先增加后抑制作用。（3）化合物QO-58呈剂量依赖性增大KCNQ2/Q3通道和KCNQ4通道电流，其EC50值分别为2.30±0.86µM和0.6

2、0±0.09µM。（4）化合物QO-58呈剂量依赖性使KCNQ2/3和KCNQ4通道电压依赖性激活向超极化方向移动。（5）化合物QO-58能够增大大鼠背根神经元中的M电流。（6）化合物QO-58能够增大KCNQ1/KCNE1通道电流。总结1.成功建立起稳定表达Kir2.3钾通道HEK293细胞株。2.成功建立以KCNQ2/3通道为靶点的高通量筛选平台，并完成近150种化合物的筛选，筛选出能够开放KCNQ2/3通道作用的三个系列具有创新性结构的，近38个化合物具有开放KCNQ2/3通道的作用，其中26个化合物是首次合成。3.成功建立以KCNQ4通道为靶点的高通量筛选平台，完成对近

3、100种化合物的筛选，筛选出14个具有开放KCNQ4通道作用的化合物，与开放KCNQ2/3通道的化合物相同。4.成功建立以Kir2.3通道为靶点的高通量筛选平台，并发现QO-28和QO-58对Kir2.3通道作用为低浓度抑制高浓度开放。5.电生理膜片钳技术确证KCNQ2/3通道和KCNQ4通道靶点高通量筛选结果。6.化合物QO-28对KCNQ1钾通道电流和Kir2.3钾通道电流具有先增加后抑制作用。7.化合物QO-58呈剂量依赖性增大KCNQ2/Q3通道和KCNQ4通道电流，其EC50值分别为2.30±0.86µM和0.60±0.09µM。4中文摘要8.化合物QO-58呈剂量依

4、赖性使KCNQ2/3和KCNQ4通道电压依赖性激活向超极化方向移动。9.化合物QO-58能够增大大鼠背根神经元中的M电流。10.化合物QO-58能够增大KCNQ1/KCNE1通道电流。关键词：KCNQ钾通道；Kir2.3钾通道；膜片钳；高通量筛选；原子+吸收Rb离子流出5英文摘要Establishmentofhigh-throughputscreeningtechniqueforpotassiumchannelmodulatorsandidentificationofactivecompoundsABSTRACTMutationofKCNQchannelshasbeenimpl

5、icatedinarangeofinheriteddisease.Uptonow,fivemembersofKCNQpotassiumchannels,KCNQ1-5,havedescribed.KCNQ1andKCNE1areassociatedtoformtheslowdelayedrectifierpotassiumchannels(IKs).MutationsineitherKCNQ1orKCNE1genesproduceatypeofhereditaryQTintervalprolongationsyndrome(LQT1),andalsorelatedtothefo

6、rmationofdeafness.HeteromericKCNQ2andKCNQ3channelshavebeenprovedtounderlietheSCGneuronalM-current.ThedysfunctionofMchanneliscloselyassociatedwithbenignneonatalfamilialconvulsions(BFNCs),Alzheimer,epilepsy,etc.KCNQ2/3channelopenerretigabinecanreduceneuronalexcitability,andthusisintendedtobeus

7、edtotreatneuronover-exciteddiseases,suchasconvulsions,epilepsyandneuropathicpain.MutationsinKCNQ4channelsproducetinnitusanddeafness,whichhasbecomeapotentialtargetfordrugpreventionandtreatment.Kir2.3channelismembreofinwardlyrectifyingpotassiumchanne