肺癌靶向纳米递送系统的构建

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1、上海交通大学硕士学位论文肺癌靶向纳米递送系统的构建摘要肺癌的靶向治疗逐渐成为研究人员关注的焦点，可以提高治疗效果同时减低传统化疗药物对病人的不良反应。通过连接肺癌肿瘤细胞特异性的靶向配体,将化疗药物或基因递送到肿瘤细胞，进而可以发挥各自的抗肿瘤作用。在前期的实验研究中，筛选了实验室已有的材料例如：mPEG-PLGA-PLL、GPC-mPEG/磷脂、mPEG-PLA/CaP、普朗尼克F127/CaP，优选出F127/CaP复合纳米粒以及EGF修饰的mPEG-PLGA-PLL(PEAL)聚合物载体材料。磷酸钙（CaP）是经典的转染

2、载体，通常用来转染质粒,然而将其应用在siRNA递送载体上相关研究并不多。1973年Graham建立了简便的磷酸钙标准转染方法。目前文献报道存在的主要问题是所制备的磷酸钙纳米粒子具有形貌差、尺寸不均匀、基因的装载量小和转染效率低等缺点。以磷酸钙和多嵌段聚合物进行复合构建纳米基因载体，其优势在于磷酸钙纳米颗粒具有良好的生物相容性、可降解性、低毒性，又能体现多嵌段聚合物的多功能性。传统的CaP转染方法影响因素众多，实验条件难以控制。复合有机物后，可以调控CaP的粒径、表面电荷、形貌等性质，利于制备均一、稳定的纳米粒。我们通过复合聚

3、合物普朗尼克（F127），增加复合纳米粒的稳定性。透射电镜显示制备的纳米粒呈球型，粒径在200nm左右。MTT实验证实了复合纳米粒细胞毒性小。以H1299EGFP为细胞模型，复合纳米粒与传统的CaP转染试剂相比，基因沉默效果更为明显。复合F127/CaP纳米粒作为siRNA递送载体，具有良好的应用前景。EGFR是一种肺癌细胞高表达的特异性的膜表面蛋白，通过特异性的识别EGFR介导的内吞，提高肺癌肿瘤细胞内吞的特异性。本文研究EGF修饰的聚乙二醇/聚丙交酯-乙交酯/聚赖氨酸Methoxy-poly(ethyleneglycol)

4、-b-poly(D,L-lactide-co-glycolide)-b-poly(L-lysine)(mPEG-PLGA-PLL简写为PEAL)，通过溶剂-乳化蒸发法制备EGF修饰的靶向纳米粒PEAL(EGF-PEAL)，采用cy5-siRNA作为荧光标记物，研究纳米粒的细胞摄取情况。分别制备包载化疗药1万方数据上海交通大学硕士学位论文物Dox和基因Bcl-2的纳米粒，验证其诱导肿瘤细胞凋亡的能力,然后同时加入载药与载基因的纳米粒,考察共递送的协同增效作用。荷瘤H1299裸鼠抑瘤试验证实基因与药物共递送的协同作用。关键词：PE

5、AL；F127/CaP；靶向；肺癌细胞；siRNA;共递送2万方数据上海交通大学硕士学位论文CONSTRUCTIONOFLUNGTUMORTARGETEDNANOPARTICLEDELIVERYSYSTEMABSTRACTRecently,targetedtherapyforlungtumorhasbecomethenewfavouriteinclinicalstudies.Duetothedevelopmentofnanomedicine,itcanenhancethetherapeuticefficiencyandredu

6、cesideeffectsofchemotherapydrugsforpatients.Multifunctionalnanoparticlesthatcanspecificallytargettolungtumorisbecomingthemostconcernofresearchers.Owningtothepotentialadvantagesoftargetednanoparticles,drugsandtherapeuticgeneswithpotentiallydifferentanti-tumormechanis

7、mscanbeefficientlydeliveredtolungcancercells.Inourpaststudy,wehadscreenedmaterialssuchas:mPEG-PLGA-PLL，GPC-mPEG/phospholipids，mPEG-PLA/CaP，F127/CaP.Weregulatedtheproportionofmaterials,controlledthesizeoftheparticlesizeandsurfacechargeofthesynthesisofnanoparticles,ut

8、lizedtargetedcouplinggrouptoimprovethelungcancertargeting.ThenwepreferablychoosenF127/CaPandEGF-PEALaslungcancertargetingcarriers.Calciump