利用食管鳞癌基因表达谱鉴定潜在的诊断标志物与其内在亚型

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1、学位论文原创性声明本论文是我个人在导师指导下进行的工作研究及取得的研究成果。论文中除了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或其它机构已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在论文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。作者签名：日期：年月日学位论文使用授权声明本人授权汕头大学保存本学位论文的电子和纸质文档，允许论文被查阅和借阅；学校可将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存和汇编论文；学校可以向国家有关部门或机构送交论文并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或

2、部分内容。对于保密的论文，按照保密的有关规定和程序处理。作者签名：导师签名：日期：年月日日期：年月日学位论文知识产权声明本人郑重声明：我所提交答辩的学位论文，是本人在导师指导下完成的成果，该成果属于汕头大学医学院，受国家知识产权法保护。本人在毕业离校前会将有关的研究资料和结果全部上交导师，离校后使用与学位论文相关的数据资料参加学术会议、公开报告、发表论文和申请基金等，须征得导师及导师所在单位的同意。不得擅自对外披露本论文尚未公开的研究成果。本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。注：保密的学位论文在解密后适用本声明。研究生签名：日期：年月日导师签名：日期：年月

3、日汕头大学医学院硕士学位论文中文摘要背景与目的：食管癌是一种致死性的恶性肿瘤，其中食管鳞癌占了食管癌的绝大部分肿瘤病理组织学类型，且发现的时候大部分病人已处于晚期，缺乏有效的治疗，导致预后极差。中国是世界上食管癌发病率最高的国家，而且食管鳞癌占了全部病例的90%。各种信号通路控制着肿瘤细胞的各种活动特性，并且关键基因总是参与到这些通路中。随着基因芯片技术的应用，有关食管鳞癌的基因表达谱不断增多；同时生物学功能数据库也在不断完善，我们对食管鳞癌在分子层面改变的认识进一步加深，但临床实践所用的诊断标志物并没有明显的发展。本文拟在食管鳞癌分子层面改变的基础上寻找潜在的

4、诊断标志物，或许可推动标志物在临床上的应用。此外，同一种肿瘤通常存在不同的亚型，不同的亚型通常有不同的治疗方案和预后，探索食管鳞癌的不同亚型同样具有重要意义。材料与方法：本文从NCBI中的GEO数据库获取食管鳞癌的基因表达谱数据，限定平台为AffymetrixU133系列的平台。将满足条件的数据集分成两部分，用于训练分类模型和探索亚型的数据集称为训练集，用于验证结果的称为验证集。第一部分，寻找潜在诊断标志物时，将所有数据集独立标准化后，使用DWD法合并训练集数据，之后求取正常与癌症组织的差异表达的探针。使用DAVID对差异表达的探针进行注释并进行KEGG通路富集

5、分析，对富集到KEGG通路的基因使用Boruta特征选择算法选取特征基因并使用Z值对其重要性进行排序，使用IFS方法构建logistic回归模型，使用十倍交叉验证对样本的分类能力进行预测，当预测能力第一次达到最大时，确定纳入模型的基因个数。使用已建立的模型对标准化后的验证数据集进行预测，验证模型的外部性能，最终确定潜在的诊断基因。第二部分，探索食管鳞癌亚型时，在训练数据集中提取癌症样本，然后对其进行一致性聚类分析，根据聚类结果确定可信的聚类数目。然后使用相同的基因对验证数据集进行一致性聚类分析，验证聚类数目。结果：共纳入5个符合条件的数据集，共96个食管鳞癌组织

6、样本和106个正常组织样本。第一部分，共得到2861个探针呈差异表达，1079个探针对应803个基因被富集到KEGG通路；Bortua算法共产生73个具有对样本进行分类能力的特征基因，IFS方法构建I汕头大学医学院硕士学位论文的logistic回归模型共有两个基因，属于上调的基因，mcm2和cks1b,对样本的预测精度达0.96。两个基因构建的分类模型对验证数据集的预测精度分别为0.89和0.4，最终确定两个潜在的诊断基因。第二部分，根据一致性聚类结果，可以看到样本被分成了两类，求取两类的差异表达基因368个再次进行聚类，可以清晰的看到样本被分成了两类，类与类之

7、间没有重合。使用368个基因在验证集中进行一致性聚类，同样可以看到样本可以被分成两类，但类与类之间有些许重合。结论：（1）本文共发现两个潜在的食管鳞癌诊断基因，但诊断范围局限于组织。（2）不同的特征基因选择方法得到的潜在诊断基因不同。（3）临床上进一步验证组织标志物及其对应的血液标志物面临挑战。（4）食管鳞癌的内在亚型可能有两类。关键词：食管鳞癌；基因表达谱；诊断标志物；内在亚型II汕头大学医学院硕士学位论文AbstractBackgroundandobjects:Esophagealcancer(EC)isoneofthemostlethalmalignanc

8、iesandthesix