以果胶为载体的5-氟尿嘧啶结肠递药研

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1、第四军医大学博士学位论文缩略语表缩略语英文全称中文全称ARanalyticalreagent分析纯试剂BTCbis(trichloromethyl)carbonate三光气C.P.chemicalpure化学纯C.R.chromotographyreagent色谱纯试剂CRCcolorectalcancer结肠癌DAdegreeofammoniation氨化度DCCdicyclohexylcarbodiimideN,N’-二环己基碳二亚胺DEdegreeofesterification酯化度DMAPdimethylaminopyridine二

2、甲氨基吡啶DMFN,N-dimethylformamideN,N-二甲基甲酰胺DMSOdimethylsulfoxide二甲基亚砜DSCdifferentialscanningcalorimetry差式扫描量热分析DSIdistalsmallintestine小肠近端ECethylcellulose乙基纤维素FUfluorouracil氟尿嘧啶GITgastrointestinetract胃肠道HPLChighperformanceliquidchromatography高效液相色谱HPMChydroxylpropylmethylcellul

3、ose羟丙甲基纤维素IBDinflammatoryboweldisease炎性肠病IRinfraredspectrum红外光谱MSmassspectrum质谱-1-第四军医大学博士学位论文MSImiddlesmallintestine小肠中端MTT3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-四甲基偶氮唑盐diphenylterazoliumbromideNMRnuclearmagneticresonance核磁共振OCDDSoralcolonspecificdrugdeliverysystem口服结肠靶向定位给药系统PB

4、Sphosphatebufferedsaline磷酸盐缓冲液PCDCspressure-controlledcolon压力控制型结肠deliverycapsules定位给药胶囊PEGpolyethyleneglycol聚乙二醇PSIproximalsmallintestine小肠近端PTpectin果胶PVPpolyvinylpyrrolidone聚乙烯吡咯烷酮TCFtrichloromethylchloroformate氯甲酰三氯甲酯TECtriethylcitrate柠檬酸三乙酯THFtetrahydrofuran四氢呋喃TLCthinl

5、ayerchromatography薄层色谱法UVultraviolet-visible紫外-可见光-2-第四军医大学博士学位论文以果胶为载体的5-氟尿嘧啶结肠递药研究博士研究生：王庆伟导师：梅其炳教授辅导教师：刘莉副教授第四军医大学药学系药理教研室，西安710032中文摘要目的：结肠癌(colorectalcancer,CRC)是最常见的消化道恶性肿瘤之一，为第三大常见癌症，在世界范围癌症致死率居第四位。据WHO统计全世界每年有945000例新生病例，并且有492000例死亡。结肠癌是目前我国发病率上升最快的恶性肿瘤之一，年发病率已达20/

6、10万以上，尚缺乏行之有效的治疗措施。以5-FU为基础的各种化疗的有效率基本上在15~21%之间，同时使用5-FU存在诸多缺点：口服时生物利用度极不稳定，体内半衰期短，需要静脉持续给药，消除时的非线性导致个体差异大，且有严重的消化道反应和骨髓抑制等毒副作用，其主要原因在于5-FU口服或静脉给药后很难到达结肠部位。如将5-FU制成在肿瘤局部较高药物浓度的口服结肠递药系统，将对结肠癌的治疗带来重要的临床应用价值。果胶是一种新的结肠靶向材料，在胃及小肠中不被消化，而被结肠内菌群产生的果胶酶特异性降解。果胶价廉、易得，具有良好的生物相容性和完全的可生

7、物降解性。作药物的载体或基质具有结肠定位准确、控释缓释、受肠道pH影响较小等优点；且果胶本身具有一定的抗癌活性。本课题以果胶-3-第四军医大学博士学位论文为载体，设计并制备5-FU的结肠靶向递药体系，并考察其体内外释药情况，以期为结肠癌的临床治疗提供新思路。方法与结果①5-FU-果胶共轭物的合成采用前药技术，以果胶为载体，合成了两种桥连基的5-FU-果胶共轭物，建立HPLC法测定共轭物的载药量。以DCC为缩合剂，DMAP为催化剂，将果胶与5-FU-1-乙酸缩合成酯，合成了以乙酰基桥连的5-FU-乙酰-果胶共轭物，并通过HPLC、IR、差热分析

8、确证其结构。以载药量为指标，考察了反应温度、时间、果胶/5-FU-1-乙酸的重量比及DCC/5-FU-1-乙酸摩尔比等因素的影响。通过优化反应条件，合成得到载药量为