基于风险分析的工艺验证

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1、本文讨论了工艺验证的逻辑基础和设汁原则。并以一个原料药为例,展示如何通过工艺风险分析,定义工艺控制策略，并进而确定工艺验证的设计。如何设计工艺验证，一直是很多验证人员感到头痛的问题。下面笔者从工艺验证的逻辑基础出发，以一个原料药（API）工艺的“风险分析・工艺控制策略・验证设计”为例，介绍笔者的实际经验。原料人员厂房/设备图1鱼骨图分析工艺验证的逻辑基础产品质蚩由上述多个要素决定，产品质量岀现变异（variation）,一定是由于某个或者某些要素出现了变异而引起的。产品质量要稳定在一定范围（规格）内，必须将原料、人员等要素控制在一定范围（规格）内，

2、即这些要素是产品质塑的“必要条件”。应当建立SOP,控制要素的变异，并监控SOP的执行情况。图2脸证瀚序工艺验证的目的这些“必要条件”，是否同时构成产品质量的“充分条件”，即“充要条件”？换句话说，按照SOP执行，是否能够保证每次都生产出符合规格的产品？这就是工艺验证的目的。上述逻辑关系，可以推导出4个最重要的概念：【验证顺序】首先定义“必要条件”，然后证明其是“充分条件”。因此，设备确认、方法验证和工艺验证是有顺序的。见图2。【挑战最差情况】上述“充要条件”是否在所有情况下都成立？如果我们可以证明上述关系在边界条件下成立，那么可以认为，边界以内的

3、该关系也成立。【趋势分析】在各个要素随着吋间而波动的情况下，上述“充要条件”是否一直成立？【设计空I'可】能否建立上述关系的模型，从而提供更准确的预测和控制？♦研发最初确定的工艺控制策略。♦放大和工艺验♦趋势分折发♦变更导致风证发现风险现风险4,险1的影响改3,因此调榕因此调整工变，因此调工艺控制。艺控制。整工艺控制。G需要避免的风险——亠调整后的工艺边界h图3工艺知识的积累过程工艺验证的“度”工艺验证Z前，不仅要了解变异的来源，而且要评估每个变异来源的可能影响［1］；从而确定验证需求。绝对的“充要条件”是一种理想状态；但是越接近这种状态，就越有把

4、握每次都生产出符合要求的产品，对于工艺就有更多的“信心”。【风险1】中间体2生产过程中，酸处理时间不同风险影响小试硏究证明，过长的酸处理时间（超过4h）,导致成品杂质超标。但是目前还未知.大生产情况下该时间是否会导致成品杂质超标。根据原因和历史数据.判断风险岀现可能性中间体2駿处理后.离心需要分6锅.只有2台离心机。因此.先离心的一部分产品.酸处理时间短（估计lh左右）s后离心的产品,酸处理时间更长（估廿最长可能3h）。当前发现风险的手段D=2批记录中要求记录酸处理开始时间和离心结束时间•卄算可以得知最长酸处理时间。未知凤险应对措施当前RPN=Sx

5、OxD二重新评分S=N/A工艺验证中,验证l~3h的酸处理时间。即从离心第一锅（lh）和离心第3锅（311）取样,分别检测有关物质。验证后.在批记录中规定最长允洋的酸处理时间。亍__采取措施后的RPN二N/A变异来源通常包括：较宽的关键参数范围；来自于不同供应商的物料；不同生产设备;不同人员；批次均匀性；要素或者参数之间的组合（例如，对于干燥过程，不同批量所需的干燥温度/时间可能是不同的）。即使每个参数都只有一个设定点、每种物料都只有一个供应商、每种设备只有一台，验证也应当进行3批，以评估随机因素的影响。【风险2】结晶工段有5个罐，每批只使用其中一

6、个罐，各个罐之间的性能可能有不同风险影响S=8结晶編可能影响结晶工序的关键参数是温度和搅拌速度.进而影响产品粒度。根据原因和历史数据，判断凤险岀现可能性0=1结晶工序所需时间太长，故使用多个竈适应生产需要。根据下面事实，认为使用不同结晶鑑对干不太可能导致不同的结晶效果:（1）所有结晶織设计相同，由同一厂家建造'（2）审核5个结晶編的0Q数据，发现这几个鑑的性能一致：实际搅拌速率都在85-90RPM范囤内;将500L水加热到60C（模拟生产条件）的时间都在50、60min内；将§00L水从6O，C降温到30C（模妆生产条件）的时间都在50-60min

7、内。（3）根据类似结晶犠过去的维护记录.搅拌速度不太可能变化。<4）毎年对此类温度计进行校验，无校验失败的悄况。当前发现风险的手段D=2（1）批记录中会记录罐的编号。⑵批记录中对加温和降温速度有明确的时间要求。（3）毎年对搅拌速度进行确认。（4）毎年对此类温度计进行校验。16当MRPN=SxOxD=风陆应对措施接受该风险°工艺验证中，不同枇次应当使用不同疑.以证实上面的结论。想要在工艺验证中评佔所有这些变异來源的可能影响，需要太多批次，经济成本和时间成本不现实。因此，要通过下而风险分析来控制验证需求。图4FTA分析（节选）如果已经有历史数据证明变界

8、的影响范围，那么就无需在工艺验证屮再次评估。历史数据包括：研发数据、历史批次数据、偏差调查、设备确认等等。注意这里存在一个