42双氯芬酸钠肠溶片原研处方工艺分析

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1、1•概述双氯芬酸钠肠溶片原研单位为诺华制药，已经进口到中国。适应症为1.炎性和退行性风湿病：类风湿性关节炎、青少年型类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎和脊椎关节炎。脊椎痛性综合征。2.非关节性风湿性病，如肩痛，腱鞘炎，滑囊炎，肌痛及运动后损伤性疼痛等。3.痛风急性发作。4.创伤后及术后炎症性疼痛如：创伤后，劳损后，牙痛，头痛等；妇科中出现的疼痛或炎症，例如：原发性痛经或附加炎。5.对耳、鼻、喉的严重痛性感染可作为辅助治疗药，例如：咽扁桃体炎，耳炎。原发疾病可根据一般治疗原则给予适当的治疗。6.对成年和儿童的发热

2、有解热作用。药效作用分组：抗炎和抗风湿药物，非紿体类，乙酸衍生物和相关物质（ATC编码：M01AB05）o作用机理本品含双氯芬酸钠系非曲体类化合物，具有明显的抗风湿、消炎、镇痛及解热作用。试验证明，抑制前列腺素合成是双氯芬酸钠药理作用的主要机制。前列腺素是导致炎症、疼痛和发热的主要因素。用本品治疗风湿病，其抗风湿和镇痛作用都有很好的临床效果，特点是明显地缓解临床体征和症状，如静息时疼痛，运动时疼痛，晨僵及关节肿胀，并能改善其功能。对创伤后和术后的炎症，本品可迅速缓解自发性疼痛，运动性疼痛，并能减轻炎性水肿和创伤性水

3、肿。对于原发性痛经，本品可缓解其疼痛并减少出血。临床试验发现，本品对中度至重度非风湿性疼痛疗效显著。体外试验表明，在相当于体内能达到的浓度水平，本品不抑制软骨屮蛋白多糖的生物合成。临床前安全数据双氯芬酸前临床数据來自于急性和重复剂量毒性研究，遗传毒性,致突变毒性及致癌性研究,研究显示治疗剂量不会对人类产生特殊危害。没有证据显示在小鼠、大鼠或家兔中双氯芬酸有潜在的致畸作用。双氯芬酸不影响大鼠亲代的生育能力。其后代在产前、围产期和产后的发育也没有受到影响。吸收：当肠溶片通过胃进入小肠之后，其中的双氯芬酸可迅速完全地被吸

4、收。尽管如此，rh丁-本品为肠溶剂型，可能延迟起效时间。用餐时服药，可降低药物吸收速度，但并不减少药物活性物质的吸收量。服用两片（50mg）后，平均2小吋即可达到平均峰值血药浓度1.5pg/ml（5Mmol/L）,其血药浓度与用药剂量呈线性关系。如饭时或饭后服用本药，其通过胃部时间将比饭前服用耍慢，但双氯芬酸的吸收量不变。由于药物首次通过肝脏时约有1/2的活性物质被代谢（首过效应），所以口服或直肠给药的药—时曲线下面积（AUC）约是非肠道给药同等剂量AUC的1/2。给予儿童和成人等价剂量（mg/kg体重）后，其观察

5、到的血药浓度相似。当重复给药时，其药代动力学行为不变。按推荐时I'可I'可隔给药，未出现蓄积现象。分布：双氯芬酸的血清蛋白结合率为99.7%,其屮主要是与白蛋白结合（99.4%）。计算所得表观分布容积为0.12-0.17L/kgo双氯芬酸可进入滑液，当血浆浓度到达峰值后约2-4小吋内测得滑液中浓度最高。药物在滑液中的表观消除半衰期为3-6小时。这意味着，在用药后仅2小时，滑液中活性物质的浓度就已经高于它在血浆中的浓度，并能维持12小时。生物转化：部分原形分子经葡萄糠醛酸化进行生物转化，但主要转化途径为单疑化、多疑化

6、或甲基化反应，产生几种酚酸类代谢产物（3'—轻基，4,—轻基，5'-轻基，4,,5—轻基和3'—疑基一4,—甲氧基一双氯芬酸），然后大部分发生葡萄糖醛酸化。其中两种代谢产物有生物活性，但其活性远小于双氯芬酸。消除：血浆中，双氯芬酸的总清除率为263±56ml/min（平均值土标准差）,其血浆消除半衰期为1-2小时。四种代谢产物（含两种活性代谢物）同样具有短的血浆半衰期为1-3小时。3'一瓮基一4‘一甲氧基一双氯芬酸有比较长的血浆半衰期。然而，此代谢物实际上没有活性。给药剂暈的约60%以原型分子的葡萄糖醛酸化结合物和

7、代谢物的形式经肾脏排泄，后者屮的人多数也转化为葡萄糖醛酸化结合物。原形药物的排泄不足1%。剂量的其余部分是以代谢物的形式，通过胆汁排泄到肠道中，从粪便中清除。特殊临床情况下的药代动力学：未观察到药物的吸收、代谢或排泄与年龄有相关性。对已知肾功能不全的患者，按常规剂暈治疗时，从单剂暈的代谢动力学看，原型药物不会产生蓄积。当肌酊清除率＜10ml/min时，计算所得羟基代谢物稳态血浆水平比正常人高出大约4倍,然而这些代谢物最终可以经胆汁被清除。对已知肝功能不全的患者（如慢性肝炎，非失代偿性肝硬化），双氯芬酸的代谢动力学和

8、代谢情况与无肝病的患者相同。原料药性质原料药性质解离常数：pKa=4.0在各溶出介质中的溶解度：pHl.2：0.000825mg/mlpH4.0：0.00557mg/mlpH6.8：12.2mg/ml水：17.2mg/ml在各溶出介质中的稳定性：水：未测定。在各pll值溶岀介质中：未测定。光：未测定。BCS分类：II类（低溶解-高渗透）2.上市情况国内双氯芬