资源描述：
《答疑工艺验证与流化床制粒技术》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
1、答疑工艺验证与流化床制粒技术⑪提问：除了使用空白丸芯(Non-pareilseeds)和挤出-滚圆法(Extrusion-spheronization),还可以用什么办法制造微丸？@邱怡虹:使用多头冲模具(multi-tiptooling)压制微丸是另一种可以使用的方法。用多头冲模压制的方法，可以先使用传统工艺制粒，然后再通过multi-tiptooling将其压成微片或者是微丸(粒径在1毫米以上)。这种方法压制的微丸是圆柱形的，但不是球状(挤出-滚圆法制造出的微丸不也都是球形的)o用弯曲度高的冲头，如果压制微丸的厚度接近直径，微丸就可以近似球状。根据微丸的大小，
2、多头冲模具屮每个冲压机可包含16个或者是更多的冲头。Multi-tip一般适用于制造直径超过2毫米的微丸,也可以制造出圆形和其它形状的片剂。Multi-tip可以进行内部盖固定、外部盖固定和销钉紧固。Micro-Tip适用于制造直径在2-4毫米之间的微丸，也可以用来制造圆形和其他形状的片剂。Micro-Tip可以从外部盖和内部盖进行固定。更小的微球需要更高质量的工具。Thomas,Elizabeth和Natoli生产的多头冲模可以压制2毫米以上的微丸,iHolland生产的多头冲模可以让微丸的直径在1-1.5毫米之间。微丸的直径越小，对制成颗粒的流动性和可压性的要
3、求也越高。当生产多颗粒系统药物(微球，微丸)时,用挤出-滚圆法制造微丸是一个传统而有效的方法，但是该方法有不少缺点和局限性。多头冲模压制方法的主要优点包括：大小和粒径完全一致，有利于包衣的均匀性，对原料药的成丸性要求低，容易进行生产工艺放大和控制，缺点是压片输岀产率偏低。@提问：阶段2b的工艺验证中是验证设计空间？⑪陈禧:阶段2b一般都是单值验证，设计空间提供一个经证明的可行性空间，如果因为特殊原因，需要改变验证的工艺参数，如果参数在设计空间范围内，对申报没有影响。但是应该根据QA的要求进行内部的文档记录。如果变化只是一次性的，这样就应该可以了。如果目标值变化是长
4、期性的，新的目标值需要重新验证。@提问：如果落在空间外，经验证该单元牛产的产品质量也可接受，就能肓接增加空间范围吗？比如起始空间是10"15min,后经验证单点5min也行，若扩展到5"15min,不会有质疑5"10min中间毎点都可接受？因验证的也只是单点5mino@陈禧:如果扩大设计空间。比如从10-15min到5-15min,在申报之前，只有把这部分数据加入就可以。如果在产品批准Z后需要做变更，则是属于上市后更改(post-approvalchange),需要重新报批。在美国申报时，设计空间是需要申报的。但是验证中间值可以不申报。生产的依从性只要符合CTD(
5、CommonTechnicalDocument)里的P3部分。验证报告(点验证)在批准前现场检查(Pre-approvalinspection,PAT)吋提供就可以。@提问：如果设计空间在阶段2不被验证,如何保证这个空间边缘的安全性呢,一般单点验证只验证设计空间的中间值，我们现在也是这么做的。设计空间也多来源于小试数据，没有经历放大,如何证明这是一个可行性空间呢？@邱怡虹：对于大多数制剂产品来说，关键工艺参数(criticalprocessparameters,CPPs)和关键物料属性(criticalmaterialattributes,CMA)对产品质量和牛产
6、工艺的影响一般都是在中小试规模探索出来的。在中小试期间应用设计实验(DesignofExperiments,DOE),不仅增加效率而且可节省时间和资源。在处方和工艺已经确定并放大之后，已证明可接受范围(ProvenAcceptableRange,PAR)的理解主要是基于前期商业化生产的经骑、关键工艺参数和物料属性之间的关系和生产规模实验。对创新型公司来说，一般在提交文件之前,这部分工作就已经完成,这部分工作也可能包括部分商业范围的实验设计(DOE)oDOE是一个用来研究输入与输出之间关系的工具，不需要对其中的机理有所了解。用DOE与质量源于设计不能同等，如果能适当
7、运用(如选用适当的变量及其范围，区分混杂变量和应用先前的知识),DOE是非常有效的。否则，若使用不当或滥用,DOE就浪费资源，并且有可能提供误导性的信息。总结来说,一个高质量的申报文件的关键取决于如何运用科学和工程原理设计实验来得到可靠的数据，用这些数据撰写CTD(CommonTechnicalDocument)中P2所涉及产品和工艺研发过程以及P3的工艺要求,逻辑严密的向FDA和其它审批机关证明制剂处方和工艺是如何确定的,有什么相关风险并如何对工艺和产品质量进行风险控制。@陈蓿：我的经验是设计空间应该在商业化规模批次得到验证，在新药中请文件(NDAf订ing)P
8、3的都是针
