药化药物设计

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1、B-受休阻断剂一4[(3■叔丁氨基2軽基炳氧基]苯乙酰胺的设计与合成一、实验冃的1、根据阿替洛尔的结构，设计一个比阿替洛尔活性更高、毒副作用更小的B受体阻滞剂。2、设计一条合理的合成路线，并完成目标化合物的合成及鉴定工作。二、B受休阻滞剂化学结构与作用的关系1、B受体阻滞剂对芳香环及其取代基的结构要求不甚严格，可以是苯、蔡、芳香杂环和稠环，以及苯的不饱和杂环等。环上的取代基可以是吸电子的，也可以是斥电了的。环的大小，环上取代基的大小、数目和位置对B受体阻滞活性的关系较为复杂。环和环上的取代基过大，活性下降。芳氧丙醇胺类环上甲基、氯、甲氧基或硝基取代

2、在2—位或3—位者阻断作用最佳，4—位最差。苯环引入极性的甲烷磺酰胺基或乙酰胺基来降低脂溶性，可避免抑制心肌病的副作用。苯环上两个甲基取代时以3,5—二取代物最好，2,6—或2,3,6—取代的化合物活性最低。这可能是由于2,6—位甲基的立体位阻影响侧链自由旋转，难以形成符合B受体所需的构象。2、芳环和环上取代基的位置与B1受体阻断作用的选择性存在一定的关系。在芳氧丙醇胺类中，芳环为蔡基或结构上类似于蔡的邻位取代苯基化合物，如普蔡洛尔、氧烯洛尔、烯丙洛尔等对B1和B2受体选择性较低，为一般B受体阻滞剂。对位取代的化合物，其取代基的第3或第4个原于为氧

3、或氮时，对B1受体有较高的特异性，为选挥性B1受体阻滞剂。选择性B2受体阻滞剂的结构特征通常是含有a—甲基的苯乙醇胺类化合物。并且苯环上的轻基一般被其它基团取代。3、键合特性对药效有一定影响：药物分子和受体间的结合，除静电相互作用外，还可以通过各种化学键连接。女口：氢键，范德华力，疏水结合以及共价键形式作用。氢键的键能较弱，约为共价键的十分之一，但药物分子和生物大分子屮常存在数量众多的氢键，对理化性质和与受体相互间的结合的影响仍较大。4、氨基醇侧链中，芳环和B碳原于Z间插入一OCH2—得芳氧丙醇胺类，其中发现许多化合物无拟交感活性，并且其阻断B受体

4、的作用比苯乙醇胺类强。芳氧内醇胺结构屮，除了具有与苯乙醇胺类相同的分子内醇轻基氧与胺上氢形成氢键外，另外还存在瞇氧原子与氮原子上氢形成第二个氢键。分子内双氢键使芳氨丙醇胺类的结构具冇一定的刚性，使它的氮原子与芳环Z间的距离符合与B受体复合的空间要求。而苯乙醇胺类分了中只存在一个分了内氢健，分了具有一定的柔性，芳环与氮原子之间的距离存在一定程度的口J变性。这样，后者与B受体复合程度要比前者差。所以，芳氧内醇胺类的13受体阻断作用比苯乙醇胺类强。5、B受体阻滞剂的侧链部分在受体上的结合部位与B激动剂的结合部位相同，它们的立体选择性是一致的。即在苯乙醇胺

5、类中，同醇轻基相连的B碳原子R型具冇较强的B受体阻断作用，其对映体S构型的活性则大为降低直至消失。在芳氧丙醇胺类屮，醇轻基相连碳原于的S构型的立体结构与苯乙醇胺类R构型相当。左旋的S构型普蔡洛尔拮抗异丙肾上腺素所引起的心动过速的强度为其右旋体R构型的100倍以上。6、侧链氨基上取代基对B受体阻断活性的影响大体上与B激动剂相平行。氮原子没有任何取代的伯胺化合物虽有一定的活性，但以异丙基和叔丁基取代的活性最高。烷基碳原子小于3或烷基碳链更长，或N,N—双取代的叔胺，均异丙基或叔丁基，Ar是带有取代基的环系，大多是苯环，但也可包括并环或杂环三、设计原理B

6、受体阻滞剂化学结构对其作用有一定影响，其屮一个影响因素就是侧链氨基上取代基对B受体阻断活性的影响，氨基上取代的烷基链愈长或有分支,其与B受体的亲和力愈强。同时，键合特性对药效也冇一定影响：药物分子和受体间的结合，除静电相互作用外，还可以通过氢键、范德华力、疏水结合、电荷转移物、以及共价键作用形式连接。在芳氧丙醇胺结构中，除了内醇轻基氧与胺上氢原子形成氢键外，述存在瞇氧原子与氮原子上的氢原子形成第二个氢键。分了内双氢健使芳氨丙醇胺类的结构具有一定的刚性，使它的氮原了与芳环Z间的距离符合与B受体复合的空间要求。基于以上原理，用叔丁基对P—受体阻滞剂阿替

7、洛尔的侧链氨基进行取代,设计一个新的B■肾上腺素能受体阻滞剂的口标分子4・［（3・叔丁氨基・2•轻基）丙氧基］苯乙酰胺，期望能够得到比阿替洛尔活性更高、毒副作用更小的新型P-肾上腺素能受体阻滞剂。0H四、实验部分1、实验仪器及试剂（1）实验仪器：三颈瓶分液漏斗蒸徭烧瓶干燥箱、旋转蒸发仪、恒温磁力搅拌器、电动机械搅拌器，（2）试剂：苯乙睛浓硫酸浓硝酸环氧氯丙烷无水乙醇冰乙酸铁粉碳酸氢钠氢氧化钠无水硫酸镁亚硝酸钠乙醯淀粉一碘化钾试纸叔丁胺十六烷基三甲基渙化钱2、合成步骤（1）对硝基苯乙睛的合成no2将51.9g65%硝酸和68.6g浓硫酸混合，冷却至0

8、°C,备用。将60.0g苯乙膳倒入三口瓶，在激烈搅拌和冷却下，从滴液漏斗中慢慢滴加预先冷至0。C的混酸，将反应混合物的温度