【精品】长春碱的结构修饰

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1、长春碱的结构修饰摘要长春碱类抗肿瘤药是从夹竹桃科长春花属植物长春花中分离得到的双网味类化合物，他们作为广泛接受的抗肿瘤药物已经被使用了40多年。它们的生物活性主要是通过与微管蛋门的结台抑制微管蛋口的聚合來实现。由于长春碱结构的微小改变都会引起其抗肿瘤活性的变化，所以对其构效关系进行总结对探寻作用机理以及得到活性更好的衍生物都有非常重要的意义。关键词：长春碱，结构修饰，抗肿瘤1•长春碱的结构1.1长春碱的结构与作用机制到目前为止，氏春碱类抗肿瘤药物的作用机理还不是很清楚，主要是干扰细胞周期的有丝分裂过程，可抑制细胞的分裂与增殖。在细胞有丝分裂的中期，细胞质中形成纺锤体，分裂后的染色

2、体排列在中心纺锤体的赤道带上，到有丝分裂的后期，染色体在纺锤体中的微管及动力蛋白的和互作用向两级的中心体移动，在有丝分裂的末期到达两级的染色体分别形成两个子细胞的核⑴。长春碱类抗肿瘤约物通过作用于微管蛋白〔2〕來实现抑制细胞的有丝分裂过程，从而阻碍细胞的分裂与增殖。近来发现一些小分子⑶可减少其耐药性更增加了其临床应用。1.2长春碱类衍生物构效关系研究双眄I喙类生物碱长春碱包括上半部分卡兰他J(carantlladine)和下半部分文多灵(vindoline)o含有儿个反应中心的卡兰他丁(carantlladine)部分修饰较难，但修饰的效果对其活性的影响较大。文多灵部分的作用位点

3、相对较多，也和对较容易修饰，所以很多结构修饰都是针对文多灵部分的。1.2.1对卡兰他丁部分的修饰长春碱的上半部分有一个九圆环，结构很不稳定，给结构修饰带来了很大的困难，但经过对天然和半合成化合物的药•理研究发现，长春碱的上半部分对活性和毒性有很大的影响，因此人们通过全合成或半合成的方法合成了很多衍生物来研究其构效关系。对上半部分的结构修饰主要集中在C环和D环上。(1)对A芳环的修饰在VLB的代谢物中，分别发现了12匚轻基VLB。在老鼠的胆汁中分离出微量的12、疑基NVB和13匚疑基NVB,由于量太少无法进行药理评价。12吻臭代VLB和12「碘代VLB显示出抗肿瘤活性，但无具体生物

4、活性数据,VCR的硝化反应制得的13、硝基VCR[4]o该化合物使接种有P388口血病的老鼠存活时间延长(见表l.l)o表1.1长春碱硝基取代衍生物的体内抗肿瘤活性结果compoundDosage(mg/kg)Meansurvivaltimes(days)T/C(%)TreatedControl16-nitro-VLB16(x8)a15.69.61639'・nitro・VCR8(x8)16.89.6175B'-nitro-VCR8(x8)20.89.6217VCR0.4(x8)21.79.2236a.括弧中数据为连续给药次数⑵对B环的修饰理论上在B坏上氮原子上取代是可能的，但迄今

5、为止没有文献报道相关衍生物。VCR硝化得到并硝基VCR,但其抗肿瘤活性较低(见表2.1),9T臭脱水VLB没有报道其活性。(3)对C环的修饰NVB是法国PierreFabre实验室开发的第三代长春碱类衍生物，是上半部分最成功的结构修饰。它主要是使C由九园环变为八园环C31C4,位变为一个双键,它的毒性小，抗肿瘤活性高⑸。1989年在法国上市，临床用于非小细胞癌症。NVB的酒石酸氢盐在许多国家注册治疗肺癌和乳腺癌。它可以由相对容易得到的脱水长春碱在C环处去掉一个亚甲基得到⑹。NVB的儿个C环开环类似物都没有细胞毒或不能抑制微管蛋白聚合⑷，T-硝基VCR对延长接种P388白血病的老鼠

6、存活吋间有益。另外C环由9园环缩成8园环、20「二氟代VLB得到的衍生物和临床用的长春生物碱和比体内药理活性显著。⑻位的甲氧拨基取代及其立体化学对抗肿瘤活性起着关键作用，VLB的18L甲酯基水解或脱甲氧摭基会使分了失去活性。所有这些研究结果表明C环对保持长春碱的抗肿瘤活性非常关键。(4)对D环的修饰4,位去甲氧长春碱(vinepidine)是长春新碱的衍生物，结构的主要变化是D环的轻基被氢取代。体外活性和长春碱、长春新碱及长春地辛相似，但抑制微管的能力仅和VCR相似⑺。其在瘤体积聚时间和代谢时间较长，抗淋巴瘤和白血病能力均优于VCRO但由于有较严重的神经肌肉毒性使得它没有进一步的

7、研究。环氧长春新碱(vinformide)是环氧长春碱的N甲酰基衍生物，可以用长春新碱用vilsmcicr试剂脱水，然后氧化制备。环氧长春新碱细胞毒性比长春新碱低20倍(P388细胞)到1000倍(K・562细胞)，被用來治疗淋巴瘤，口血病及霍杰金氏病。由于存在急性心脏毒性，因此在临床上没有得到广泛应用[8][9]O最近，法国FannyRoussi课题组〔⑼在通过对D环的结构修饰，在D环上引入氨基酸成功的增加了其抑制微管活性。如下图activitycellline,compdnR