pkcδ诱导的细胞凋亡相关蛋白研究进展_1

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1、从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果PKCδ诱导的细胞凋亡相关蛋白研究进展【摘要】蛋白激酶C是一个庞大的家族，参与了细胞内多种信息传导通路，具有复杂的生理功能，目前认为其亚型之一PKCδ可诱导细胞的凋亡。该过程信号通路复杂，相关蛋白种类繁多，除常见的caspase家族以外，p53、PLS-3、拓扑异构酶、Mcl-1等蛋白也参与了PKCδ对凋亡的调节过程。【关键词】PKCδ；凋亡；p53；PLS-蛋白激酶C是一类由多种同工酶组成的丝/苏氨酸蛋白激酶家族，

2、处于磷脂酰肌醇代谢应答细胞所受到刺激的中心环节，与神经传导、肿瘤生长及细胞的生长、分化和凋亡等生理病理过程有着密切的联系。其中，PKCδ，一种不依赖于Ca2+的nPKC亚型，现认为可促进细胞凋亡过程［1］。在各种刺激因素的作用下，PKCδ可移位至线粒体［2］或细胞膜，促使caspase3活化［3］，将其切割并释放出活性片断［4］，进而磷酸化多种底物蛋白，使之活化或失活，最终引起细胞凋亡。在这个过程中，有多种细胞因子如细胞色素c，c-Abl，AnnexinV［5］NGF/p75［6］DNA-PK等都参与了细胞凋亡的调节，本文只就其中一部分，p53、P

3、LS-3、拓扑异构酶Ⅱα和Mcl-1在PKCδ依赖的细胞凋亡途径中所起作用做一个简单的阐述。1DNA结合蛋白p5课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当的估计。从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果p53，是一种DNA结合蛋白，由p53基因编码的细胞核磷蛋白，作为转录因子，可调节多种基因的表达，如p21、Bax、Bcl-2、Gadd等，并可以与多种蛋白如c-Abl等相互作用［7］。其正常功能

4、为调控细胞分化，维持细胞基因的完整性，对DNA损伤的修复以及细胞周期的正常运转。白血病、骨肉瘤、肺癌、直肠结肠癌中，p53蛋白发生突变或缺失。对于P53在细胞死亡信号过程中的作用，已经进行了很多的研究。活性氧或者活性氮处理细胞，可引起细胞死亡，其中细胞内p53蛋白水平升高，其N－端的9，15，20丝氨酸磷酸化水平升高［8］该过程可由各种激酶调节，这些酶调节的p53N端磷酸化可使p53从MDM2解离，达到稳定存在，细胞中p53累积，诱导或者加速细胞凋亡［9］。在PKCδ诱发的细胞凋亡过程中，p53也是很重要的调节因子。细胞过量表达p53时，可调节细胞

5、周期并引起细胞凋亡，但当利用siRNA技术使该蛋白缺失时PKCδ诱导的细胞凋亡率显著降低［10］，但是在单独异位表达p53时，却并不能诱导细胞凋亡，只有与PKCδ课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当的估计。从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和理论意义的课题。课题具有先进性，便于研究生提出新见解，特别是博士生必须有创新性的成果共表达，才又再次恢复诱导凋亡能力。研究表明，p53有诸多的磷酸化位点，比如371、376和378等位的丝氨酸，不同位置氨基酸的磷酸化，可引发各不相

6、同的反应。其中，p515和46位丝氨酸的磷酸化是PKCδ引发细胞凋亡过程中重要的一环。在NO诱使的多巴胺能细胞凋亡过程中，PKCδ因酪氨酸硝化得以激活，进而磷酸化p515位丝氨酸，磷酸化的p53与MDM2的结合能力减弱，蛋白酶基础降解水平降低，即稳定性增加，蛋白不断积累，进而诱导细胞凋亡［11］。同时PKCδ与p53DINP1结合，将p546位丝氨酸磷酸化［12］，促使形成细胞凋亡诱导蛋白p53AIP1，引起细胞凋亡。除了与p53蛋白直接反应之外，PKCδ还能通过影响p53的表达来影响细胞的凋亡。在PKCδ诱导的细胞凋亡中，p53的表达明显升高，而

7、抑制其活性时，p53的基础表达量有了明显的降低［13］。磷脂转移酶磷脂转移酶是一种对于细胞线粒体形态、功能以及凋亡应答都具有重要作用的酶。该家族具有四名成员，分别为：位于细胞膜，可转移到细胞核的PLS1，位于细胞核但目前了解并不清楚的PLS2以及存在于线粒体的PLS3，其中，PLS3与细胞凋亡的关系最为密切。当细胞内过量表达PLS3时，便可增加UV诱导的细胞凋亡，并且增加线粒体外膜心磷脂的数量。如果抑制PLS3的表达，可以引起小鼠胰岛素耐受，葡萄糖耐受不良和血脂障碍，导致腹部脂肪的异常堆积［15］。研究表明，课题份量和难易程度要恰当，博士生能在二年

8、内作出结果，硕士生能在一年内作出结果，特别是对实验条件等要有恰当的估计。从本学科出发，应着重选对国民经济具有一定实用价值和