环氧化酶2与糖尿病肾病

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1、环氧化酶2与糖尿病肾病   糖尿病是由遗传和环境因素共同作用而引起的一组以高血糖为主要表现的临床综合征，目前，被认为是一种慢性、低度炎症性疾病。糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN）是糖尿病最常见的并发症之一，已成为导致肾功能衰竭的一个主要原因。   环氧化酶2（cyclooxygenase2，COX-2）作为一种重要的炎症介质，在糖尿病的发生与发展过程中的作用日益受到关注。本文就COX-2与DN作一综述。   一、COX-2的生物学性质   COX是花生四烯酸代谢过程中前列腺素（prostaglandins，PG

2、s）合成的限速酶。传统观念认为，COX有两种结构亚型，即结构型COX-1和诱导型COX-2。近期，COX的第三种同工酶——COX-3，在神经系统组织内被发现。COX-1主要存在于正常的组织细胞中，催化产生维持正常生理功能的PGs。COX-2是一种膜结合蛋白。研究证实，在巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和单核细胞中COX-2均可被诱导表达。生理状态下绝大部分组织细胞不表达COX-2；而在炎症、肿瘤等病理状态下受炎性刺激物、损伤、有丝分裂原和致癌物质等促炎介质诱导后，呈表达增高趋势，参与多种病理生理过程，具体是细胞膜磷脂通过磷脂酶A2途径被

3、水解释放出花生四烯酸，在COX-2的催化下，合成前列腺素E2（PGE2），最后产生系列炎症介质，并通过瀑布式级联反应参与机体各生理、病理过程。   人类COX-2基因位于1号染色体q25.2～q25.3，长8.3kb，含有10个外显子和9个内含子，编码604个氨基酸，含有17个氨基酸残基的信号肽。   二、COX-2与糖尿病   Pickup研究发现，炎症细胞因子、氧化应激等在2型糖尿病中具有重要作用，首次将2型糖尿病和亚临床炎症联系起来。COX-2作为重要的炎症介质，参与糖尿病的发病机制以通过诱导合成PGs类衍生物来实现。PGE2作

4、为COX-2的产物之一，能抑制葡萄糖刺激胰岛素分泌，导致糖耐量减低。COX-2抑制剂能增加β细胞胰岛素的合成，且呈剂量依赖形式。同时，COX-2作为炎性反应的介质，能降低人体对胰岛素的敏感性。   相关动物实验显示，NOD小鼠和BALB/C小鼠进展为糖尿病前，COX-2仅仅表达于胰腺内分泌细胞，糖尿病时期主要表达于胰腺巨噬细胞和树突状细胞，并且COX-2和胰岛素在胰腺的不同细胞群中表达。提示了COX-2病理表达会影响胰岛素分泌，并在胰岛β细胞的病理生理过程中发挥重要作用。   通过Heitmeier等的研究也证实，在1型糖尿病患者的胰

5、岛细胞中，一些细胞因子如IL-1、IFN-γ、TNF-α通过诱导刺激COX-2表达，使PGE2合成增加，造成胰岛β细胞功能障碍和退化。在高葡萄糖浓度的刺激下，1型和2型糖尿病患者的胰岛细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞及其离体培养的单核细胞中COX-2的表达均会增加。表明高血糖的刺激或炎性因子诱导都能使COX-2异常表达，造成胰岛细胞损害。   三、COX-2与DN   DN作为糖尿病常见的微血管病变，又称肾小球硬化症。COX-2主要在肾小球致密斑、皮质髓襻升支粗段、足细胞和肾髓质的间质细胞表达，与其他炎性介质共同参与肾小球和肾小管间质结

6、构功能改变，在DN发生中起重要作用。   1.COX-2在糖尿病肾组织中的表达及对肾损伤的影响：刘志纯等检测链脲霉素（streptozotocin，STZ）诱导糖尿病大鼠模型肾组织COX-2发现，糖尿病组大鼠肾脏COX-2蛋白表达明显增加。陈芳等[8]观察了3周及6周糖尿病大鼠肾组织COX-2表达后得出，糖尿病早期肾小球滤过率（GFR）大约增加50%，重要成因之一是PGs代谢紊乱。而应用COX-2抑制剂——罗非昔布干预3周和6周糖尿病大鼠后，药物干预组肾脏肥大指数（分别为1.19±0.17、1.25±0.21）均显着低于非干预组（分别

7、为1.25±0.19、1.39±0.21，P＜0.05）。以24h尿蛋白、尿白蛋白为肾损伤生化指标，检测到药物干预组中两指标在各时间点上都均显着低于非干预组（P＜0.01，P＜0.05），且药物干预组COX-2在肾组织表达显着低于非干预组。综合分析，糖尿病组肾组织COX-2的表达与24h尿蛋白、尿白蛋白呈明显正相关。Komers等通过研究4周及12周2型糖尿病动物模型的尿蛋白与COX-2的变化关系发现，糖尿病模型12周的尿蛋白较4周糖尿病模型显着升高。与此同时，肾皮质中COX-2表达和尿PGE2也随之相应升高。   以上研究共同证明了

8、COX-2在糖尿病肾组织中的表达上调，且在病理、生化指标的分析中均提示COX-2导致肾损害。   大量动物实验及临床研究均证实高血糖是上调肾小球系膜细胞COX-2表达的最主要因素。其具体机制未完全明确。   2.活性氧簇