脑梗死的病理生理进展和防治建议郭玉璞

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1、脑梗死的病理生理进展和防治建议（郭玉璞）8

2、(],NyEJ 急性缺血性脑损伤(脑梗死)、神经元坏死的发病机制和防治经历过长时间的研究过程，从选择性神经细胞坏死至迟发性神经元坏死(DND)以及近年缺血半暗带、缺血治疗时间窗研究和溶栓治疗进展，为急性脑梗死的治疗提供光明前景。vjzGH* 迟发性神经元坏死AhkDLm+ 早在1925年Spielmeyer提出选择性神经细胞易伤性，表现在不同脑区，如海马Ca1区，小脑蒲金野细胞和大脑皮层Ⅲ～Ⅵ层等神经细胞损伤，曾有多种理论解释，诸如血管理论、特异性易伤性、血管结构和神经元理化特性等学说，也曾进行多种动物模型

3、研究，直至1979年Pulsinelli［1］首先建立四血管阻断(4VO)全脑缺血再灌注模型，促进了脑缺血的实验研究。1982年Kirino［2］应用沙土鼠两血管阻断(2VO)再灌注全脑缺血模型，发现海马Ca1区2～7d后出现神经元坏死称为迟发性神经元坏死。同年Pulsinelli［3］用大鼠4VO再灌模型取得相同的结果，即海马Ca4区为缺血性细胞改变(1CC)，Ca3区为反应性改变而Ca1区则为DND改变。自此得到公认并进行深入病理形态、超微结构、理化改变的研究，对DND发生机制取得了突破性进展。S['cX~ 自由基与DND　自由基(FR)广泛存在于生物体

4、内，正常生理情况下FR处在生成和清除平衡状态不损害机体具有毒物降解作用。生物体内的FR有：氧化自由基(超氧阴离子O-2)、过氧化氢(H2O2)和羟自由基(OH)等，实验研究证明FR代谢失平衡是脑缺血再灌注过程中的一个最基本特征［4］。脑缺血再灌注氧自由基过多，特别是超氧阴离子(氧FR)过多造成组织损伤：血管内皮细胞损伤血脑屏障遭破坏产生脑水肿；神经细胞、胶质细胞的膜磷脂损伤，Ca离子、Na离子流入细胞内、Ca离子超载；兴奋性氨基酸(EAA)以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体神经毒作用造成神经元损伤等［5］。临床上应用维生素C和E的抗氧化作用保护和治疗受损神

5、经细胞。.4ZOm'ko{ 细胞Ca离子超载与DND　细胞内Ca离子超载是缺血再灌流造成DND的主要原因。正常生理状态下细胞内外Ca离子浓度相差近万倍，多种Ca离子通道维持这种正常梯度，包括NMDA受体通道、电压依赖Ca离子通道、内质网Ca离子通道、线粒体Na/Ca离子交换系统、Ca离子-ATP酶和钙调蛋白(CaM)等［6］。当脑缺血缺氧病理状态下，EAA受体过度兴奋，引起溶质重排Ca离子细胞内流增加；高能磷酸化合物耗尽，离子泵受损，胞内Ca离子不能泵出，线粒体和内质网对Ca离子的摄取和钙结合蛋白钙调蛋白的结合能力下降，造成细胞内Ca离子超载发生DND。.Cf!

6、5[0E EAA与DND　兴奋性氨基酸有谷氨酸(Glu)和天门冬氨酸(ASP)，在脑内的Glu最多，是中枢神经系统中的兴奋性递质，参与多种生理功能，包括感觉信息处理、协调运动、认识过程的学习和记忆等。`8r$b/6 Glu在正常细胞内高于细胞间隙1000倍，实验证明，缺血5min，细胞间隙Glu升高15～20倍，再灌注5min可恢复正常，但缺血20minGlu升高达20～100倍，继续再灌注20min亦不能恢复到正常水平，激活AMPA受体通道开放，使细胞内能量和ATP耗尽，细胞外K离子浓度增加导致细胞膜去极化，Na离子在细胞内堆积，Cl和H2O内流造成细

7、胞水肿--急性神经元坏死［7］。Glu大量在细胞间隙堆积，膜去极化使钙离子通道、NMDA受体通道、电压依赖性细胞内钙离子通道开放，钙离子进入细胞超载使蛋白激酶、磷酸酶、Ca离子蛋白酶等代谢紊乱导致迟发性神经元坏死。lMH~J8U3 一氧化氮与DND　一氧化氮(NO)是一种为扩散具有高度化学活性气体分子，半衰期极短。在生物体内由L-精氨酸(L-Ang)和O2和NO合酶(NOS)催化生成［8］。NOS广泛存在于内皮细胞、神经细胞、神经纤维和神经胶质细胞内，具有多种生理功能：内皮依赖性舒缩因子(EDKF)具有舒张血管、降低血压和抗血小板聚集粘附作用；生物光转换因子在视

8、网膜光信号传递作用；神经信使在感觉运动神经调节，在学习和记忆过程传递信息作用。rcYR}v 实验资料表明NO在缺血性脑损伤具有双重作用，脑缺血再灌注2～3minNO迅速升高，再灌注1～2h恢复正常，持续再灌注2～3hNO再度升高，对神经细胞有损害作用，可诱导DND，如用N-甲基-L精氨酸(NMLA)或用N-硝基-L精氨酸(NNLA)可使NO降低具有神经元保护作用［9］。NO的双重作用表现在缺血早期有保护作用，晚期有神经毒作用，在缺血半暗带区可改善微循环挽救濒死神经细胞，而中心坏死区则为加重损害作用。R={#V8D~ 缺血半暗带和治疗时间窗cU-A

9、1W 19