《子学习情境》word版

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1、子学习情境5氢化可的松发酵任务一甾类药物甾类药物是指分子结构中含有环戊烷多氢菲核的一类药物，在医学上应用非常广泛，特别是甾体激素类药物，应用在风湿性关节炎，控制炎症，避孕，利尿等各方面的治疗上，对机体起着非常重要的调节作用。甾类激素根据其生理活性可分为肾上腺皮质激素，性激素和蛋白同化激素三大类。一、肾上腺皮质激素图17-1甾体化合物的基本结构根据生理功能，肾上腺皮质激素可分为糖皮质激素和盐皮质激素两大类。糖皮质激素如可的松（cortisone）和氢化可的松（hydrocortisone）是由肾上腺束状带细胞所合成和分泌，主要影响人体的糖、蛋白质和脂肪的代谢

2、，对水、盐的代谢作用影响较小。临床上主要用于抗炎、抗毒素、抗休克和抗过敏等。以醛甾酮和去氧皮甾酮为代表的盐皮质激素是由肾上腺的球状带细胞分泌，主要作用是促进钠离子肾小管的重吸收，从而使钠的排泄量减小，促进钾的排泄。临床上主要用于治疗慢性肾上腺皮质机能减退症（阿狄森病）及低血钠症。二、性激素性激素的重要生理功能是刺激副性器官的发育和成熟，激发副性特征的出现，增进两性生殖细胞的结合和孕育能力，还有调节代谢的作用。按其生理功能可分为雄性激素和雌性激素两类。雄性激素属于C19类固醇，主要由睾丸和肾上腺皮质所产生，卵巢也有少量合成。睾丸分泌的雄激素主要有3种：睾酮、

3、脱氢异雄酮和雄烯二酮。雌性激素包括雌激素和孕激素两类，主要由卵巢合成和分泌，肾上腺皮质和睾丸也能少量合成。雌激素，真正由腺体分泌，有活性的只有3种：17β-雌二醇、雌酮和雌三醇。三种激素生理活性相差很大，其相对比活为100:10:3。孕激素属于C21类固醇，体内真正存在的是孕酮。三、蛋白同化激素蛋白同化激素是一类从睾丸酮衍生物中分化出来的药物，特点是性激素的作用大为减弱，蛋白质同化作用仍然保留甚至增强，临床使用比较安全，较少引起男性化症状等不良反应。如17α-甲基去氢睾丸素（17-methyldehydro-testosterone，商品名为大力补）。蛋白

4、同化激素主要作用有：①促进蛋白质合成和抑制蛋白质异化；②加速骨组织钙化和生长；③11刺激骨髓造血功能，增加红血球量；④促进组织新生和肉芽形成；⑤降低血胆甾醇。由于甾体激素类药物具有上述独特的疗效，这类药物发展很快，早期，甾类激素药物的生产主要靠化学合成。1949年发现可的松皮质激素对风湿性关节炎具有明显的抗炎活性后，人们以一种从胆汁中提取的脱氧胆酸为原料，花费了两年时间，经过30余步化学反应才制得醋酸可的松，且收率很低（用脱氧胆酸615kg，才能得到1kg醋酸可的松）。由于化学合成的成本高，限制了甾体药物的发展。1952年Peterson和Murray发现

5、少根根霉（Rhizopusarrhizus）及黑根霉（R.nigricans）能使黄体酮转化成11α-羟基黄体酮（11α-hydroxyprogesterone），收率达85%。这一发现为甾体激素类药物的生产找到了一条新的途径——微生物转化。在前述的醋酸可的松生产中，脱氧胆酸的C-12上的氧原子通过化学方法移到C-11上最为困难，需经过10步反应才能完成，而采用微生物转化则可以省去这10步反应。细菌、酵母、霉菌和放线菌的某些种类都可能使甾类化合物的一定部位发生有价值的转化反应，微生物转化已成为甾体工业中不可缺少的部分，在生产中常采用化学合成与微生物转化相结

6、合的办法。微生物转化在生产工艺上有如下特点：①可减少化学合成步骤，简化生产流程，缩短生产路线。如由黄体酮生产炔诺酮，利用微生物转化，可以减少6步工序。②能提高产物的收率和产品质量，降低成本。不同的菌种都会影响到产品的收率和成本，菌种越优良，反应越向有利的方向进行。采用生物转化，减少了生产步骤，从而也降低了过程损失。如19-羟基-4-雄烯-3，17-二酮转化为雌酮，采用化学法合成需要3步才能完成，产品得率只有15%~20%，而采用微生物转化法，得率可达到80%以上。采用化学合成，过程中的加入的化学物质常对产品质量也有影响，如生产去氢可的松和去氢化可的松，过程

7、中要加入SeO2，在产品中常含有少量的Se有毒物质。采用微生物转化则没有这种问题。③可进行化学法难以实现的反应。如甾类化合物C-11上的加氧（即羟化）等反应，化学法难以实现，常采用微生物法处理。另外，微生物转化可供选择的酶的种类较多，为生产过程提供了可能。微生物转化避免和减少了强酸、强碱或化学有毒物质，改善了生产环境。在甾类激素药物的生产中，目前一般采用化学合成和微生物转化两种方法相结合的生产工艺。任务二微生物转化反应原理11微生物几乎对甾体每个位置都能进行转化，其中对甾体激素药物合成比较重要的主要有氧化反应、还原反应、水解反应等。其中氧化反应又包括甾体骨

8、架上的羟基化和脱氢（生成双键）、甾醇氧化成甾酮、支链降解作用以及D