《氯霉素制药工艺》word版

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1、氯霉素的生产工艺第一节概述氯霉素（chloramphenicol）的化学名D-苏式-(-)-N-[a-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺。本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。熔点149-153。本品在甲醇。乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。氯霉素(14-1)是广谱抗生素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的付能，长期应用可引起二重感染。新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症*用约

2、期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。氯霉素(14-1)发现于1947年，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深人的研究，确定了结构，并根据其结构进行了人工合成及大规模工业生产。氯霉素(14-1)的化学结构特点是分子中C—1和C—2是两个手性中心，因而它的光学异构体共有4种。这4种异构体为两对对映异构体，其中一对的构型D—苏型(或称1R，2R型，14-1)和L—苏型(或称1S，2S型，14-2)；另外一对为D-赤型

3、（或称1R，2S型，14-3)和L—赤型(或称1S，2R型，14-4)。未经拆分的苏型消旋体即为合霉素，抗菌活性为氯霉素(1)的一半．现已不用。药典收载的本品为D—苏型(1)，其他三种立体异构体均无疗效。近年来，由于氯霉素(1)本身的毒副作用以及其他抗生素迅速发展的影响，使氯霉素(1)的临床应用受到一定的限制。但是，由于氯霉素(14—1)的疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍是目前临床首选药物，所以该药仍是一个不可替代的抗生素品种。本品的片剂、胶建、眼膏、滴眼液和滴耳液，棕构氯雷素混悬液、颗粒剂，琥珀氯霉素注射液等均收载在删年版的中华人民共

4、和国药典(第二部)。第二节合成路线及其选择从氯霉素(1)的化学结构看，它的基本骨架是苯基丙烷，功能基除苯环上的硝基外，C—1及c—3上各有一个经基，c—2上有一个二氯乙酰胺基。基本骨架的构成可以有多种组合方式，但综合各方面因素考虑主要有下面两种：具有苯甲基结构的起始原料，可以是苯甲醛或对硝基苯甲醛；而具有苯乙基结构的，则可以是苯乙酮，对硝基苯乙酮，苯乙烯，对硝基苯乙烯等化合物。因为氯霉素(1)有两个手性碳原于，若合成方法不当，可能产生等量的4个立体异构体。因此，从上述原料出发增加2个或1个碳原子构成基本骨架和引入所需官能团时，都必须

5、考虑立体构型问题。首先要选择合适的方法，使产物为所需的一对苏型异构体，然后对消旋体的拆分顺序和拆分方法进行研究。采用不对称合成的方法立体定向地合成所需的单一光学异构体是今后研究的方向。要解决氯霉素(1)立体构型问题，应注意以下几点：(1)采用刚性结构的原料或中间体具有指定空间构型的刚体结构化合物进行反应时，不易产生差向异构体。如使用反式—溴代苯乙烯或反式桂皮醇为原料合成氯霉素时，产物为符合要求的苏型。(2)利用空间位阻效应如甘氨酸勺1分子对硝基苯甲醛反应生成Schiff碱，后者再进行反应时，由于立体位阻的影响，产物主要是苏型异构体。

6、(3)使用具有立体选择性的试剂应用异丙醇铝为还原剂使氯霉素中间体碳基还原时，生成物中苏型异构体占优势；用钠硼氢还原时，则无立体选择性。下面分别按照上述2种基本骨架的组合方式，讨论氯霉素(1)的合成路线。2.1以对硝基苯甲醛为起始原料的台成路线2.1.1对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线(1)对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合的产物不仅具备了氯霉素的苯甲基结构基本骨架，苯环上的硝基，C—1上的经基，C—2上的氨基也都具备。至于C—3上的经基，过羧酸酯的还原得到。合成路线如下：这条路线的特点是在第一步两个分子的对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合时，不

7、仅形成了基本骨架，同时引入了C—1与C—2上所需的经基和氨基，而且利用一分子对硝基苯甲醛与氨基生成Schiff碱(14—5)的空间位阻效应，使另一分子对硝基苯甲醛的碳基与缩合物的次甲基进行加成时形成的2个手性中心几乎全是苏型结构，经D—酒石酸拆分得到单一异构体。这条路线的优点是合成步骤少，所需物料品种与设备少。我国曾经用过此法生产，由于合成方法中存在的实际问题，现在已经不再使用该方法。此法的缺点是缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体，另外需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。(2)对硝基苯甲醛

8、与己醛缩合经对硝基肉桂醇的合成路线对硝基苯甲醛与乙醛进行经羟醛缩合得到对硝基肉桂醛后，采用还原剂将醛还原成醇．然后从反式对硝基肉桂醇(14—6)出发经加成、环氧化、L—酒石酸铵拆分等步骤而得氯霉素(1)。本路线的特点是使用符合立体构型