论他汀类药物地基本骨架及其结构与药效地关系

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1、论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系目录：1.对他汀类药物的基本介绍31.1已上市或正在开发的他汀类药物31.2作用41.3.应用前景42.基本骨架53.构效关系63.1理化性质及药动学特性83.1.1.溶解度93.1.2.亲脂性93.1.3.吸收方面94.总结95【参考文献】1010论他汀类药物的基本骨架及其结构与药效的关系【摘要】他汀类药物泛指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够调节低密度脂蛋白（LDL-C）胆固醇水平。由于他汀类药物安全有效、不良反应少，在临床上，他汀类药物广泛应用于高脂血症的治疗。近年来，对他汀

2、类药物的开发是降血脂药物研究的热点之一。为探究他汀类药物的构效关系，本文将从其基本骨架、构效关系、溶解性、亲脂亲水性等方面进行论述。【关键字】基本骨架降脂性构效关系1.对他汀类药物的基本介绍他汀类药物可分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)1.1已上市或正在开发的他汀类药物目前，已上市或正处于开发中的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，具体情况详见表1表1他汀类药物概况10—————————————————

3、—————————————药名英文名商品名上市时间(年)洛伐他汀Lovastatin美降之1987辛伐他汀Simvastatin舒降之1988普伐他汀Pravastatin普拉固1989氟伐他汀Fluvastatin来适可1994阿托伐他汀Atorvastatin立普妥1997西立伐他汀Cerivastatin拜斯亭1997罗伐他汀Rosuvastatin-2003匹伐他汀Pitavastatin-处于注册前——————————————————————————————1.2作用此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原

4、酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。他汀类药物除降低胆固醇、甘油三酯、预防中风发作、降低缺血性心脏病病人做冠脉搭桥手术的必要以外，还具有抗增殖作用；并具有免疫抑制性，因而可能成为器官移植后排斥疗法的常规药物。另有因为它们能使中枢神经系统的载脂蛋白E4水平下降。作用过程如下： ①他汀类药物靶器官为肝脏，其结构与10HMC-CoA相似

5、，可在胆固醇合成的早期阶段竞争性抑制HMC-CoA还原酶活性，从而降低LDL-C的浓度。 ②负反馈调节使肝细胞表面LDL受体代偿性增加，致使血浆LDL降低，继而导致VLDL代谢加快。 1.3.应用前景他汀类药物除降低胆固醇、甘油三酯、预防中风发作、降低缺血性心脏病病人做冠脉搭桥手术的必要以外，还具有抗增殖作用；并具有免疫抑制性，因而可能成为器官移植后排斥疗法的常规药物。另有因为它们能使中枢神经系统的载脂蛋白E4水平下降。这些将扩大HMG-CoA还原酶抑制剂的临床适应症，其市场正不断扩大，其主要的研究领域有： 10101．骨质疏松症； 2．老年

6、痴呆症治疗； 3．心脏病治疗； 4．器官移植； 5．中风治疗； 6．糖尿病治疗10102.基本骨架以下为他汀类药物的几种结构阿托伐他汀10匹伐他汀结合以上两种他汀类药物的结构，可以总结出其基本骨架如下：A部分：一个与HMG结构类似的β、δ-二羟基戊酸结构，他汀类药物的药效基团。 10B部分：疏水性环状结构，决定药物与还原酶的结合。环上的取代基决定药物溶解性和药动力学特性。 C部分：上述二者之间的连接部分，可以是乙基、乙烯基、乙炔基等。 3.构效关系A部分：分为内酯结构（活性较低），开环结构。构象：两个羟基位于两手性碳上并处于顺式、β-羟基为R

7、构型才能保证药物活性。β，δ-二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团，对HMG-CoA还原酶有抑制作用。通过该基团，他汀发挥抑制胆固醇合成，降低血清胆固醇水平。给药后在体内开环转化为有效的羟基酸。B部分：以共价键连接到3,5- 二羟基庚酸上的疏水性环状结构，为一个憎水性的刚性平面结构，可分为苯环，萘环、脱氢萘环、芳杂环和稠杂环等（一般稠合苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。），它在药物与还原酶的结合中起重要作用。取代基可分为：①邻位1：苯基（4-氟苯基活性最佳）、环己基、环己甲基②邻位2：异丙基（代谢稳定）、环丙基、螺戊烷③其他位：极性取代

8、基（抑制作用加强）取代基如下图所示：其他位邻位210邻位1C部分：可分为较高活性的乙烯基（反式具高活性）、乙基以及较低活性的乙炔基、氧亚甲基。为母环上的取代基，它们