糖蛋白与pcna、cd34在骨肉瘤中的表达及临床意义

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1、河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名为单位河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应法律责任。研究生签名：前劬导师签穹纱二级学院领导盖章：、、．勺'_．．f24矿年夕、月26日河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标

2、注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：杨乃导师签章：压砂¨s年7月z(，日万方数据mIIllllllllll1111111111IilllIllillllllIlJllll目录Y2784945中文摘要．1英文摘要．4英文缩写8研究论文P糖蛋白与PCNA、CD34在骨肉瘤中的表达及临床义9—3上．—jo一日U舀9材料与方法．9结果12附图．．14附表19讨论22结论26参考文献27综述P糖蛋白在骨肉瘤中的研究进展30致谢．38个人简厉39万方数据中文摘要P糖蛋

3、白与PCNA、CD34在骨肉瘤中的表达及临床意义摘要目的：骨肉瘤是一种青少年患者最常见的骨的原发性恶性肿瘤，手术切除肿瘤是骨肉瘤综合治疗中最重要的一部分，而化疗一直是最重要的辅助治疗手段，化疗不但能杀灭残留或扩散的肿瘤细胞，也对控制肿瘤复发有效。近期研究表明骨肉瘤患者治疗过程中均有不同程度的耐药。通过临床观察及查阅文献，发现导致患者死亡的原因主要是肺转移，其中耐药的产生是骨肉瘤远处转移的重要原因之一。因此，由MDR．1／P糖蛋白介导的多药耐药机制对治疗效果的影响引起了广泛关注。目前，以MDR．1／P．gP为基础逆转恶性肿瘤耐药是目前一个研究热点。

4、P糖蛋白(P．gP)是由多重耐药基因(MDR．1)编码的膜糖蛋白，它可以消耗ATP将进入细胞内的药物泵出细胞外，消除药物对肿瘤细胞的杀伤作用，导致肿瘤细胞产生抗药性。但P．gp不是肿瘤细胞特有的表达蛋白，它在正常组织中也有不同程度的表达，主要见于一些具有分泌、排泄功能的组织或器官。P—gp在病理上，可以促进肿瘤细胞内的药物泵出细胞外，从而介导肿瘤MDR的产生，在生理上，减少组织细胞对外源性毒物吸收，从而保护机体，这也可能是某些肿瘤最初对化疗不敏感的原因。P．gp介导的MDR的逆转剂是目前研究较早、研究最为广泛及最经为典的一种逆转MDR的策略，一直

5、是骨肉瘤治的研究方向之一。此外，P．gp介导的骨肉瘤耐药还与MDR．1基因的表达、细胞信号传导通路、免疫等多方面相关。因此，关于P糖蛋白在恶性肿瘤的表达研究中已趋于白热化阶段。增殖细胞核抗原(ProliferatingCellNuclearAntigen，PCNA)主要反映细胞核内DNA增殖情况，在DNA合成期前期和合成期大量出现，PCNA的大量表达提示肿瘤生长旺盛，一方面反映恶性程度高，一方面反映化疗效果不明显，肿瘤有死灰复燃的可能，因此可以作为判定化疗疗效的一个指标。PCNA反义寡核苷酸是在基因水平通过抑制细胞核内遗传物质增殖的一种最新研制的

6、药物，它将PCNA作为反义核酸治疗的靶分子，抑制PCNA基因表达，使细胞停止增殖或处于静止期。通过反义技术抑制PCNA基因的表达，显著抑制肿瘤细胞增殖，而对正常细胞影响很小。CD34是一种粘附万方数据中文摘要分子，主要在内皮细胞表达，在细胞间粘附过程中发挥重要作用，是肿瘤微血管(Microvesseldensity，MVD)常用的标记蛋白，通过计算MVD，可以评估肿瘤血管形成情况，同时它也对肿瘤细胞增殖、分化、迁移具有重要意义。肿瘤的生长，转移需要血液供应营养物质。血管是肿瘤形成一个重要原因，肿瘤血管抑制剂比较容易达到靶细胞，发挥其抗血管形成等作

7、用，并且不易产生耐药，毒性作用小，与化疗药物联用，可以提高传统化疗的效果，通过血管抑制剂，抑制血管生成或促进内皮细胞凋亡，使转移灶处于静止状态，抑制肿瘤的复发和转移。由于抗肿瘤血管形成基因治疗不受肿瘤细胞周期的影响，故而是其他治疗方案的良好补充。目前大量实验证实，P糖蛋白、PCNA、CD34在人骨肉瘤中高表达，且作为肿瘤细胞靶蛋白在各自肿瘤治疗过程中已获取的客观疗效，但肿瘤多药耐药的产生是否与肿瘤增殖相关?是否与血管形成有关，国内报道尚少且存在争议。本研究通过选取51例人骨肉瘤标本，按Enneking分期系统分为I期11例，II期20例，ⅡI期2

8、0例。以20例骨软骨瘤作为对照。通过免疫组织化学染色，以P．gP、PCNA、CD34标记的MVD分别代表肿瘤的耐药、肿瘤的增殖及肿瘤血管