抗结核药物的研究进展董立君

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1、抗结核药物的研究进展董立君董立君梨树县第二人民医院（吉林梨树136502）［中图分类号］R914［文献标识码］A［文章编号］1810-5734（2009）12-0091-02近年来结核病有“死灰复燃”的趋势，为了应对这种挑战，新型抗结核药物不断出现。木文主要介绍利福霉素等几类经典抗结核药物以及新型抗结核药物的研究进展。结核病是除AIDS外引起死亡最高的感染性疾病，是严重危害全球人健康的疾病。［1］自20世纪50年代以来不断发现有效的抗结核药物，使疾病的流行得到了一定的控制，但20世纪80年代中期，过去已经控制的传染性结核病出现再次流行，患者急剧增加。现有的抗结核杆菌的药物难以应对耐药性增加的细

2、菌，为了要面对这种前所未有的挑战，药物化学家和有机合成专家不断改进原有药物并不断创新发明新的药物对抗结核杆菌。下面分类介绍抗结核杆菌药物的研究进展。1利福霉素类天然产的利福霉素类抗牛素最初是在意大利分离出来的，其中的利福霉素B活性较强,性质较稳定，但临床药效不够理想。后经人工对天然产的利福霉素B作各种化学结构的改变，得到一系列药效更强的抗牛素，称为半合成利福霉素类，如1961年牛产的利福霉素SV首先在临床应用。1962年出现了利福霉素B二乙酰胺，具有较好的抗菌效力且毒性低，替代了利福霉素SV。1.1利福布丁（安莎霉素）本品干扰结核杆菌的DNA和RNA合成，对生长繁殖期结核杆菌有较强的抑制作用，

3、与其它抗结核药无交叉耐药性。长期服用可缓慢产生耐药性。临床用于对链霉素或异烟月井产生耐药的病人。与利福平或异烟月井联用，可增强疗效并延缓耐药性的产生，治疗各型活动性结核病。1.1.1为利福霉素的螺旋哌卩定衍生物，对结核杆菌的抑菌作用比利福平约强4倍。1.1.2分枝杆菌的肺部感染，对利福平耐药的结核杆菌菌株亦有效。1.2利福喷丁（环戊哌嗪利福霉素）抗菌谱性质与利福平相同，对结核杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、某些病毒、衣原本品的外文名为Rifandino国外，类似名称Rifadin系利福平的一种商品名（美国MerrellDow药厂），注意区别。体等微生物有抗菌作用，其抗结核杆菌的作用比利福平强2

4、〜10倍。空腹一次服本品（细晶）400mg,血药峰浓度约为16.8μg/ml；在4〜12小吋间可保持15.35—16.89μg/ml；48小时尚有5.4μg/ml©尿药浓度，在12〜24小时间为16.52〜37.98μg/ml。体内分布，以肺、肝、肾脏中较多，在骨组织和脑组织中也有相当浓度。本品主要以原形及代谢物形式自粪便排泄。tl/2平均为18小时。主要用于治疗结核病（常与其他抗结核药联合应用）。口服吸收快。1.3苯并恶嗪利福霉素21648（KRM21648）利福霉素5种衍生物之一'动物实验优于利福平。但对耐多药结核病菌无效,改药目前还在研究阶段，尚未进入临床。[2]

5、2氨基糖甘类2.1阿米卡星肌内注射后迅速被吸收。主要分布于细胞外液，正常婴儿脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的10〜20%,当脑膜有炎症吋，则可达同期血药浓度的50%,但在心脏心耳组织、心包液、肌肉、脂肪和间质液内的浓度很低；5〜15%的药量重新分布到各种组织，可在肾脏皮质细胞和内耳液中积蓄。本品的耳毒性与肾毒性与卡那霉素近似，儿科患者以及老年患者均应禁用。2.2巴龙霉素巴龙霉素是从链霉素的培养液中获得的一种氨基糖昔类药物，具有抗结核作用[3]，此外对革兰氏阴性杆菌、抗酸杆菌均有良好抑菌作用。2.3氟喳诺酮类氟嗤诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好,分布容积大，毒副作

6、用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特,通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。2.3.1氧氟沙星氧氟沙星对结核分支杆菌的最小抑菌浓度(MIC)015〜210μg/ml,最低杀菌浓度(MBC)为口0〜210μg/ml,在下呼吸道组织、胎盘、羊水和乳汁中的浓度要高于血清浓度‘巨噬细胞内外MIC十分相近。通常用于少数耐多药的慢性肺结核病人。[4]2.3.2环丙沙星环丙沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。本品为合成的第三代嗤诺酮类抗菌药物，具广谱抗菌活性，杀菌效果好，几乎对所有细菌的抗菌活

7、性均较诺氟沙星及依诺沙星强2〜4倍。2.3.3了一言左氟沙星为氧氟沙星的左旋体，口服吸收迅速，具有良好的抗菌活性，优良的药物代谢动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药物间的协同作用。以上几种抗结核杆菌药物均为比较传统的治疗药物。为了应对结核杆菌的耐药性,药物化学家设计合成了一些新型结构以面对挑战：2.4硝基咪畔类硝基咪畔类作为新的抗结核药物具有双重的结核分枝杆菌都有杀菌作用，抗多重耐药性结核分枝杆