who-a b3和c型胸腺上皮性肿瘤遗传变异及其发病机理的研究

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1、堑兰苎兰蔓主兰堡垒圭————旦』L—WHO—A、B3和C型胸腺上皮性肿瘤遗传变异及其发病机理的研究浙江大学医学院病理学与病理生理学专业博士研究生：周韧导师：章锁江教授简短摘要胸腺上皮性肿瘤(ThymicEpithelialTumors。TETs，后简称胸腺瘤)的病理诊断和分类，长期以来是肿瘤病理中最有争议的领域之一。由于胸腺上皮性肿瘤细胞的形态结构复杂，细胞多样化，在一个相当的时间内困扰了病理学家。长期以来难以找到合适的、可重复性的、以细胞形态为基础的胸腺瘤分类方案，影响了胸腺瘤的深入研究。19

2、99年WHO颁布了新的胸腺瘤组织学分类折中方案，在世界各国胸腺瘤研究之间达成了一个初步的框架，但仍然留有不少争议。新阳0胸腺瘤分类的主要证据来自形态学，而反映各亚型组织源性关系的免疫学、遗传学方面的证据尚不足，对胸腺上皮性肿瘤发病机制知之甚少。这给人们留下了很大的研究空间。本研究采用比较基因组杂交技术(CGH)和微卫星DNA标记分析两种不同“精度”的检’涣5方法对病理学上具有代表性的WHO-A型，WHO-B3型和WHO-C型在内的胸腺瘤病理类型的遗传背景进行染色体不平衡、等位基因不平衡和基因组微

3、卫星不稳定性分析，试图确定涉及胸腺瘤发病的肿瘤相关基因和位点以及它们之间可能存在的关系，探讨奉诛是得I!I田謇膏学基金委量会(ChinaScholarshiPCoueolI)量助(抽准号：97833011)2浙江大学博士学位论文用韧胸腺瘤遗传变异特性与lI岛床上表现的生物学行为之间可能的关系，以期揭示胸腺瘤的遗传发病机制中某些鲜为人知的事实，并为胸腺瘤病理学分类和诊断提供进一步的遗传学证据。在染色体不平衡分析(第一部分研究)中，分析了2l例胸腺瘤，结果表明胸腺瘤中存在着可重复性的染色体不平衡区域

4、，这些区域主要涉及6号染色体、1号染色体长，13号染色体长臂、3号染色体，16号染色体长臂和5号染色体等。WHOA、B3和C型三种病理类型共有的染色体不平衡是6号染色体。初步限定了下一步研究的靶位点。结合染色体不平衡分析结果，对26例胸腺瘤(20例与前相同)进行了等位基因不平衡分析(第二部分研究)，我们首次发现并报道了6号染色体上6p21，6q21—22．1和6q23．3-25．3的遗传缺失是胸腺上皮性肿瘤发病的重要事件。在胸腺瘤发生发展中存在着二条遗传发病途径：6号染色体上多部位的遗传缺失可能

5、是胸腺上皮性肿瘤发病的早期事件：而以5q21(APC)缺失为代表“5q21(APC)-3p22—24．2～13q14(RB)～17p13．1(p53)”多重遗传变异途径可能是部分胸腺上皮性肿瘤发展的晚期事件。随胸腺上皮性肿瘤疾病进展而基因组不稳定性增加，基因组上遗传变异谱的增宽。WHO-A型胸腺上皮性肿瘤中的遗传变异少见，且较一致的集中在6号染色体上。我们的结果已为国际上同类研究所证实。在上述分析的基础上，本研究还检测了26例胸腺瘤中的DNA微卫星不稳定性(第三部分研究)。首次报道了胸腺瘤中存在

6、着低水平的DNA微卫星不稳定性。这一结果也被他人同类研究证实。我们的研究表明胸腺瘤的发病涉及6号染色体的多处(至少涉及6p21，6q21—22．1和6q23．3-25．3)遗传缺失：而以APC缺失为代表的“APC～3p22—24．扛RB~p53”多重遗传变异途径可能是胸腺上皮性肿瘤发展的晚期事件；胸腺瘤中存在的低水平DNA微卫星不稳定性，提示部分皮质胸腺瘤遗传发病中存在着除上述遗传变异途径以外的另一条途径。这些研究结果为深入了解胸腺瘤发病机制提供了遗传学证据。浙江大学博士学位论文周韧WHO—A、

7、B3和C型胸腺上皮性肿瘤遗传变异及其发病机理的研究浙江大学医学院病理学与病理生理学专业博士研究生：周韧导师：章锁江教授中文摘要胸腺上皮性肿瘤(ThymicEpithelialTumors，TETs，后简称胸腺瘤)的病理诊断和分类长期以来是肿瘤病理中最有争议的领域之一，也曾一度将胸腺瘤与淋巴瘤混在一起分类，表明多年来人们对胸腺瘤的认识并不清楚。曾有过多种胸腺瘤分类方案，各自代表不同的学术观点，形成了长期的争议。1999年底，WHO肿瘤分类委员会提出了“既保留各家意见、又相对客观、保持‘中立’的态度

8、”的折中方案，在世界各国胸腺瘤研究之间达成了一个初步的共识。新WHO分类的主要证据来自形态学，而反映各亚型组织源性关系的免疫表型、遗传学以及胚胎发生方面的证据尚不足，争议仍存。争议的焦点归结在，胸腺上皮在经历肿瘤转化时的生物学特性是否被其前体细胞发育定向所严格限制，从而在临床上表现出“皮质”、“髓质”的不同行为。这给人们留下了很大的研究空间。胸腺瘤发病机理及其组织源性关系的研究长期以来受多种因素的影响，进展缓慢。首先，胸腺瘤细胞的形态复杂，在一个相当的时间内困扰了病理学家，影响了胸腺瘤的深入研究