甲状腺激素水平与帕金森病的相关性研究

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1、甲状腺激素水平与帕金森病的相关性研究白小燕1王萍2（通讯作者）（1包头医学院研究牛学院014040）（2内蒙古自治区人民医院神经内科010017）【中图分类号】R741【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）14-0012-02帕金森氏病（PD）是一种中枢神经系统变性疾病，临床特征主要以运动障碍为主，还包括一些非运动症状（认知下降、记忆力减退、情绪变化、睡眠模式异常、味嗅觉丧失、多汗等）。发病主要原因是纹状体内多巴胺能神经元病理性衰退，新的证据表明，此种衰退病程与病理性神经重塑性超敏多巴胺受体信号传导增强有一定相关,甲状腺激素水平异常（主要是三肽促甲状腺激素释放激素TR

2、H异常）可介导此调控机制。PD发病与年龄相关，主要影响中老年人，每年约有50,000-60,000新确诊病例，随着年龄增长；TRH的合成、表达逐渐减少，活性逐渐减弱[1]。目前，还不确定TRH是纹状体内神经调节的关键因素,但已有大量研究表明TRH在临床诊疗中具有重要作用。通过探究甲状腺激素水平与PD的相关性，拟评早期明确诊断，寻找新的个体化诊疗方案，及时干预，延缓病程,减轻社会经济负担。1.TRH的分布三肽促甲状腺激素释放激素（TRH丄■焦谷氨酰基I组氨酰・L■脯氨酰胺）除分布于内分泌下丘脑■垂体■甲状腺（HPT）轴之外，还广泛分布于整个大脑及外周组织（下丘脑、垂体、脑干、小脑、皮层、丘

3、脑、海马、脊髓以及胰腺、胃肠道等）。2.TRH的合成TRH主要在下丘脑合成。特别是下丘脑室旁核和前室旁核，此外，海马还可产牛一小部分TRH。成熟的TRH活性肽由TRH前体派牛而成。TRH前体通过转录、mRNA翻译，最后在核糖体合成，再经过赖氨酸■精氨酸特异性裂解、残基激素原转化、酰胺化、环化等一系列化学修饰后最终形成活性肽TRH[2]oTRH表达主要由下丘脑室旁核(PVN)内的负反馈机制调控，循环中的甲状腺激素T3也可负反馈影响PVN内TRH前体及mRNA的水平，进而调控TRH的生物合成，而T4则无此负反馈作用。1.TRH的清除人体内TRH半衰期为4-5分钟。TRH灭活酶主要是脯氨酰寡肽

4、(POP)、焦谷氨肽酶l(PGPI)oPOP负责TRH脱酰胺(TRH前体・NH2键的断裂)，而PGPI去除N-末端焦谷氨酰基(断裂pGlu-HIS键)。2.TRH的作用途径TRH主要通过激活G蛋白偶联受体■促甲状腺激素释放激素受体TRHR(TRHR1、TRHR2)发挥作用。TRHR的表达主要由TRH、T3调节。TRHR1和TRHR2对TRH显示出同样高亲和力。在中枢JRHR1在人类和大鼠内均有表达，其中脑垂体内表达水平最高；TRHR2在人类还没被证实有表达，大鼠脑中则选择性表达于皮质、丘脑、下丘脑、中脑、小脑、杏仁核等较高活性区域‘因此猜测JRHR2对TRH的非内分泌、神经特异性功能具有

5、重要调节作用［3］。在外围,TRHR1存在于肺、心脏、脾脏、肝脏、胃、小肠、结肠、胰腺、肾上腺髓质、肾脏，骨骼肌、睾丸；TRHR2主要存在于视网膜，睾九和胃肠道。TRH配体与TRHR1、TRHR2结合后可激活磷脂酶C-β(PLC-β),活化的PLC・β将磷脂酰肌醇4,5・P2(PIP2冰解为2■二酰基甘油(DAG)和145■三磷酸肌醇(lnsP3),这些第二信使产生后还可激活蛋白激酶C,并介导细胞内钙离子水平增加⑷。虽然TRHR1、TRHR2有着相似的信号传导通路，但二者在配体依赖性信号传导活性中具有显着差异。3.甲状腺与PD的发病相关性PD除了中央病变，外

6、周内脏器官也受累及。5.1中枢病变5.1.1TRH可促进PD黑质纹状体内多巴胺的释放TRH可通过增加多巴胺释放产生异常运动,多巴胺又可通过功能性调节TRH活性。实验性PD大鼠颅内TRH持久释放，可明显改善帕金森病的相关症状，并升高纹状体内多巴胺水平⑸。TRH类似物作用于人神经母细胞瘤SH-SY-5Y细胞后，此细胞表达出明显的多巴胺能表型，且可抵抗毒性药物、细胞凋亡剂等诱导的细胞损⑹。5.1.1TRH促进PD病理性发生PD发病主要原因是神经元内α-突触核蛋白病理性聚集‘POP可加速此聚集病程,POP抑制剂可明显抑制此病程⑺。POP抑制剂KYP-2047治疗转基因PD小鼠5天后发

7、现,其颅内α-突触核蛋白的免疫反应性和表达水平均有所减少*17092等其他几种POP抑制剂，均可有效改善PD灵长类动物模型的认知功能[8]o此外，甲状腺素转运蛋白与甲状腺素T4结合并转运T4,还参与细胞外淀粉样纤维蛋白沉积，与PD的发病有关。5.1.2TRH增加PD病理性多巴胺超敏反应检测帕金森病、左旋多巴所诱发运动障碍的相关分子变化时发现，在多巴胺耗竭、左旋多巴治疗后出现异常运动的PD犬鼠纹状体内,TRH的表达水平明显