以雌激素信号系统作为新靶点治疗非小细胞肺癌

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1、以雌激素信号系统作为新靶点治疗非小细胞肺癌阮姝琴1黄伟2(通讯作者｝(1重庆市人民医院<中山院区>肿瘤血液科重庆400013)(2重庆市人民医院<中山院区>胸外科重庆400013)【中图分类号】R773【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2016)15-0223-02非小细胞肺痛(Non-smallcelllungcancer，NSCLC)约占全部肺癌的80%，其在流行病学特点、发病机制及病理特征等方面有明显的性别差异。迄今为止，已有大量文献报道在肺癌组织中检测到经

2、典的雌激素受体(Estrogenreceptor,ER)即ERα和ERβ的表达，越来越多的体内外研究也证实雌激素信号系统与NSCLC的发生发展以及预后相关。抗雌激素治疗可能成为新的NSCLC治疗策略。目前，针对雌激素信号系统的肿瘤治疗主要有如下几种策略：1.减少雌激素水平有研究发现某些疾病在用雌激素治疗的情况下，肺癌发病率增加［1］。雌二醇(estradiol,E2)是最重要的内源性雌激素。芳香化酶(aromatase,CYP19A1)是雌激素合成的限速酶，分布于脂肪组织、肌肉、

3、肝脏和皮肤等外周组织，对于男性以及绝经后女性而言，这些部位所产生的内源性雄激素可通过芳香化酶通路转化为雌激素。芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitors,Als)可与芳香化酶结合并抑制其活性，阻断内源性雄激素向雌激素的转化，下调局部的雌激素水平，减少雌激素对肿瘤的促进作用。多位学者在体内外实验中证实了Als对NSCLC细胞的抑癌作用［2］。还有研究证实肺癌局部转移灶的组织高表达芳香化酶，这提示晚期NSCLC患者的远处转移灶也可能从Als治疗中获益。目前，在晚期NSCLC的绝经后妇女中正在进

4、行括阿那曲唑在内的抗雌激素药物的临床试验。2.拮抗ER功能内外源性雌激素均可通过雌激素受体发挥生物学功能。经典的雌激素受体包括ERα和ERβ两种亚型，主要分布于细胞核内，细胞膜也奋少量表达。雌激素信号途径主要包括经典的基因组途径和非基因组途径，前者为E2与核分布的雌激素受体结合后促进靶基因转录，后者则是E2与膜分布的受体结合后激活快速的细胞内应答，增加了胞内的第二信使浓度并促进下游各种酶的激活。ERα在NSCLC的表达明显减少，而ERβ在NSCLC显著增加。

5、SERMs与ER有高度结合能力，在不同靶组织可以表现为雌激素激动剂和（或）拮抗剂的作用，代表药物为TAM。TAM能与雌激素竞争结合肿瘤细胞的雌激素受体，形成无转录活性的TAM-雌激素受体二聚体复合物，干扰下游基因的转录，将细胞周期阻滞在GO/G1期，抑制细胞增殖。TAM是ER阳性乳腺癌尤苏是绝经前乳腺癌内分泌治疗的指南推荐药物。在肺腺癌细胞中也证实了TAM的增殖抑制作用，还能逆转NSCLC患者对•一线化疗药物如铀类等的耐药［3-4］,因此TAM还可作为化疗多药耐药的调节用药。1.下调ER功能SERDs

6、为ER非竞争性调节剂,因无雌激素活性故不刺激子宫内膜增殖。SERDs的作用机制包括以下几个方面：（1）竞争性与ER结合后，诱导蛋白酶体介导的ER快速降解；（2）抑制ER二聚体的形成及苏向核内转移定位，从而阻断ER信号的基因途径；（3）抑制ER与ERE的结合，减少ERE介导的转录效应。代表药物是氟维司群（芙仕得，fulvestrant,ICI182780）o多项临床前研究报道了氟维司群在NSCLC细胞株和移植瘤动物模型中的肿瘤抑制作用［5】。2.多靶点联合治疗在肿瘤的靶向治疗中，单一靶点的治疗往往对信号

7、转导阻断不够完全，冋吋因为细胞内相关信号通路的交互作用，阻断苏中一条通路又会导致苏它通路的反馈性启动，因而治疗效果常常不理想，并容易诱导继发性耐药的发生。在针对雌激素信号通路的肺癌靶向治疗中，冋吋联合阻断苏它靶点可能是未来的发展方向。雌激素受体（包括ER和GPR30）和生长因子受体之间存在多层次的相互联系和作用，协同激活下游信号途径，影响肿瘤生长、血管生成、转移以及耐药。火量的研究表明ER和EGFR信号通路之间存在交互对话，在NSCLC细胞株A549中，雌激素的作用导致了EGFR表达下调，而SERDs

8、氟维司群增加了EGFR表达。而对EGFR途径的调节也会影响到ERβ的表达：EGFR的配体表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)减少ERβ表达，而吉非替尼上调ERβ表达。该研究结果提示当ER和EGFR这两条信号途径其中之一被抑制时，另一途径则进-步激活并可能替代被抑制的途径，反之，激活苏中之一则关闭或减弱另一条途径，该理论为治疗肺癌联合用药提供了依据。在NSCLC中，如果存在EGFR基因突变，预示着