免疫抑郁制剂的药物基因组临床应用

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1、免疫抑郁制剂的药物基因组临床应用王丽华(哈尔滨市第二医院150000)【关键词】免疫抑郁制剂药剂临床【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2014)03-0244-01免疫抑制剂的治疗指数(T1)异常狭窄。在过去几十年里，研究者们做了大量的工作来确定各种免疫抑制剂的窗口浓度，以此作为调整药物剂量和预测临床事件的依据。但很多时候，即使免疫抑制剂浓度在治疗窗内，患者仍然发生排斥反应或产生毒副作用。常用的几种免疫抑制剂具有突出的特点，即代谢途径相同或相似。环孢素A(CSA)、他克莫司(FK506)、

2、雷帕霉素(RPM)和新的雷帕霉素类似物依维莫司等的药效不仅与细胞色素P450酶系(CYP3A4和CYP3AS)进行代谢有关，还与次黄嘌呤一鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)、硫代嘌呤-S-甲基转移酶(TPMT)及多药耐药蛋白(MDR)有关。因此，描绘患者的遗传学特征对于实施个体化的免疫抑制治疗，特别在确定术后免疫抑制剂的初始剂量、改善患者愈后上有重要的实用价值。1HGPRT及TPMT多态性对硫唑嘌呤药效及活性的影响硫唑嘌呤(AZA)是一种抗代谢的免疫抑制剂，在体内被谷胱甘肽分解为(6-MP>和甲基硝咪唑6-MP为活性成分，

3、主要通过两种途径进行代谢：在HGPRT的作用下生成硫鸟嘌呤核苷酸，从而发挥其免疫抑制活性；在硫代嘌呤-S-甲基转移酶的作用下代谢为没有活性的6-甲基硫基嘌呤，或被黄嘌呤氧化酶(XO)代谢为硫尿酸代谢排出体外当前，关于AZA的药物基因组学研究主要集中于TMPT和HGPRT两种代谢研究表明TMPT存在3种SNP:TMPT*1是最常见的一种(野生型)，其余两种是TMPT*2(G238C)和TMPT*3(A719G和/G460A)。上述SNP的存在导致白种人群的TMPT活性差异：约90%为高活性，10%为中等活性，0.5%〜1%为

4、低或无活性。DERVIEUX等的研究表明，低TMPT活性的患者AZA毒性反应的发生率更高，而高TMPT活性的患者急性排斥反应的发生率则有所增加。人HGPRT基因定位于X染色体的XQ26,表达于全身所有细胞。HGPRT的突变体可以耐受AZA的细胞毒性，一项研究提示外周血T淋巴细胞HGPRT突变体的出现频率被认为与心脏移植受者的急性排斥反应程度加重冇关。近年来人们重新建立起了对AZA的研究兴趣，TMPT和HGPRT基因突变可能是导致L临床经常出现的AZA耐药的重要因素，通过对艽进行监测奋望进一步优化AZA临床用药。此外，最近的

5、一项研究表明，AZA的代谢产物能阻断T细胞的凋亡和供者特异性的免疫耐受。因此，AZA代谢酶的遗传学多态性可能在诱导抗原特异性耐受中扮演着一个关键角色，该事件则可能通过药物基因组学的途径进行预测。2多药耐药(MDRL)基因对免疫抑制剂药物代谢的影响多药耐药基因的蛋白产物为多药耐药蛋白，又称为P-糖蛋白(P-GP),这类转运蛋白广泛存在于肠壁、胆管、肾小管、血脑屏障和肿瘤组织中，其作用是加速药物从这些组织的外排。MDRL位于人第7号染色体Q2111,包含28个内含子，MDRLMRNA大小417KU，共编码1280个氨基酸，编码

6、区不到整个基因组的5%,编码的蛋白产物为P-糖蛋白(P-GP),它有两个同源结构，各含冇6个跨膜结构域和1个ATP结合位点，是ATP结合盒(ABC)运输系统的重要一员，由于P-GP能够在底物到达细胞质吋识别之并将其从脂质双层中泵出细胞外，因此被认为是一个疏水的真空清洗机。CSA和FK506均属于钙神经蛋白抑制剂。MDRL基因的产物P-糖蛋白是影响CSA/FKS06分布的一个因素。P-糖蛋白是一个药泵，可以将脂溶性的药物如CSA、FK506、RPM等从细胞内泵到细胞外。目前已经发现了MDRL基因的几种SNP。其中在外显子12

7、、21和26上发生的突变与MDR1基因的表达及P-GP的功能有关。目前已经发现了MDR1基因SNP与免疫抑制剂生物利用度关系的研究结果并不一致。VONAHSEN等发现在稳定的肾移植受者中，MDR1外显子26上的C3435T突变与CSA谷浓度无关。然而，别的研究却发现该SNP可以提高CSA的AUC达22%。此外，丫AMAUCHI等发现外显子21上2677位突变是FK506神经毒性的阳性预测因素，C3435T却不是。雷帕霉素(RPM)是一种新型免疫抑制剂，在化学结构上与FK506结合蛋白(FKBP)形成复合物。该复合物与一种被

8、称为哺乳动物类雷帕霉素靶分子(MTOR)的激酶结合。RPM/FKBP/MTOR复合物抑制细胞周期调控因子P40S6激酶(CDK)特别是CDK2和CDK4的活性，使细胞周期在G1后期到S期被阻断。近年来的研宄表明，目前所知的导致RPM耐受的内在机制，提示可能与RPM能被MDRLP-GP系统转运冇关。抗肿瘤