外源物代谢有关基因的多态性问题：昨天、今天和明天论文

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1、外源物代谢有关基因的多态性问题：昨天、今天和明天论文随着分子生物学的概念及其技术向生命科学各学科的渗透，进入90年代以来，生物医学各分支相继出现了摳鎏寤瘮的研究新趋势，即更多地以个体为对象，从个体基因及基因组水平上的某些特征为出发点，探索某些疾病或环境化学损伤，包括职业化学暴露因素易感性、病程发展以及治疗预后等方面的个体差异。外源化学物质(xenobiotics)是除了病原体之外危害人体健康的又一重要因素。除了外源物质的暴露剂量和暴露时间等外界参数外，体内代谢能力的不同直接影响有害效应的发生和强度.freelR

2、NA和DNA水平上进行探讨，发现由于个体hGSTM1基因的纯合子缺损，导致体内有关mRNA以及酶蛋白的完全缺失才是根本机制，从而将有关研究从表现型水平推向基因型水平。今天：研究的深度和广度上都已进入撝甘跀发展目前本研究领域可以说是进入了撝甘て跀，在研究的深度和广度上都处于蓬勃发展中。每个月都有新的多态性形态发现，一方面，一些原先认为是摰ヌ詳的基因被证明是摱嗵詳的；另一方面，原先已被证明摱嗵詳的基因不断有新的多态性形态及其临床意义的报道。在此主要就研究最多的三大类外源物质代谢酶类基因超家族(super

3、family)，即细胞色素P450(CYPs)家族、谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)家族和N-乙酰基转移酶(NATs)家族分别加以介绍：催化Ⅰ相反应的CYPs超家族目前已知有74个家族(family)，其中至少14个家族与人类有关，家族1、2、3主要催化外源化学物质代谢，其它家族(4、5、7、8、11、17、19、21、24、27、51)则参与生物体内源物质，如脂肪酸、胆固醇、甾体激素等的代谢，其中家族4有可能还承担部分外源化学物质的代谢催化。不同家族基因都有一定程度的组织表达专一性，与外源化学物质代谢有关的细胞

4、色素P450大多主要在肝脏内表达，代谢反应主要在肝脏里进行。也有一些与外源物质代谢有关的P450则在肝外组织中表达，如CYP2F和CYP4B亚家族主要在肺和肾内表达。已知有20种CYPs具有多态性形态［1］，其中对CYP1A1、CYP2D6和CYP2E1的研究最为广泛。研究表明：膀胱癌患者中CYP2D6强代谢基因型(CYP2D6．1A)个体较多［2］；对于具有CYP2D6高活性基因型且吸烟的个体来说，随着其每日吸烟量的增多，患肺癌的危险也随之增高［3］。CYP1A1与乳房癌发生的关系研究较多，但结论很不一致［4

5、，5］。还有一些研究表明不同的CYP2E1基因型在膀胱癌患者和对照中的比率并无显著差异［6］，而且CYP2E1c2等位体与酒精导致的一些肝病也无关［7］。4种细胞质GSTs家族A、M、T、P中，GSTM1和GSTT1多态性认定较早，多态性形态包括基因缺损以及由于GSTM1基因编码区一个碱基置换(G534-C)导致氨基酸序列Lys173-Asn改变形成变异体［8］。新近还在西亚人群中发现的GSTM1基因多重拷贝数形态。GSTT1和M1基因型多态性状况在不同人种集团和地域居民人群间表现很大差异。我们发现上海市区正常

6、人群GSTT1纯合缺损率为49.3%，远远高于高加索人种(10%～22%，平均17%左右)和美国黑人的水平(24%)，与华裔新加坡人群报道值(58.3%)也不同；上海人群GSTM1纯合缺损为48.9%，与华裔新加坡人(63.1%)有显著差异。两基因4种综合缺损状态的比例为：24.2∶24.7∶25.1∶26.0，接近1∶1∶1∶1，说明两基因的缺失既不表现正关联，也非负关联，而是互为完全独立事件。以上情况与华裔新加坡人的情况也有显著差异。据此，我们认为华人作为地球上最大的种族集团，其内部各亚人群之间在基因水平上

7、的遗传差异必须引起注意［9，10］。GSTT1及M1某些多态性形态与一些癌症易感的高危险有联系。我们对上海地区白血病人群进行的研究表明［11］：GSTT1和GSTM1基因综合纯合缺损有可能是上海地区成年人患白血病的一个遗传危险因子(OR=2.61,P＜0.05)；此关系对35～60岁组成员成立(OR=3.13,P＜0.05)，对60岁以上组差异没有显著性(P＞0.05)。近年来，GSTP1基因的人群多态性开始引起注意。这个基因长约3kb，包括6个内含子和7个外显子，位于染色体11q13，编码210个氨基酸的酶蛋

8、白肽链［12］。目前已发现GSTP1基因第105位和114位氨基酸编码序列具有人群多态性，不同的GSTP1等位变异体影响细胞的解毒特性，这可能部分解释了GSTP1-Val105纯合子和肿瘤易感性升高之间的关系。GSTP1在人肺、肾和前列腺中表达，在肝中不表达或表达水平很低［13］。GSTP1-1在肿瘤细胞中的表达水平较正常组织中高，它可能与人类肿瘤对抗癌药的耐受性有关。研究表明GSTP