2013.6姚全胜--仿制药非临床安全性再评价

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1、江苏鼎泰药物研究有限公司2013.06仿制药非临床安全性再评价姚全胜新药研究概况仿制药的安全评价试验模仿药（MeToo药）的安全评价试验毒代动力学试验致癌试验试验我国新药创制专项全面实施GCP临床前研究新药发现研究临床研究产业化上市500个候选药物200个临床前研究药物8个新药安全评价中心（GLP）100个临床研究药物26个新药临床研究中心（GCP）10个综合性创新药物研究开发技术平台39个企业为主体的药物技术创新平台99个关键技术研究21个创新药物孵化基地药物发现及研发过程LO=先导化合物优化CE=候选药物评价CS=候选药物选择FHD=首次用于人PD=产品决策Submi

2、ssion=申报Submission从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究6-15年发现阶段非临床阶段临床阶段I期II期III期投放市场Ⅳ期CSFHDPDLOCE靶标确认新药研发中的毒性发现临床前阶段:毒性问题是新药开发失败的主要原因，约占全部开发失败的40％；临床阶段:临床药效则成为开发失败的重要原因，约占Ⅲ期临床试验失败的75％；20世纪10大药害事件甘汞：汞中毒，死亡585人醋酸铊：铊中毒，死亡1万人氨基比林：粒细胞缺乏症，死亡2082人磺胺酏：肝肾损害，死亡107人非那西丁：肾损害、溶血，死亡500人碘二乙基锡神经毒性、脑炎、失明，死亡110人反应停：海豹样

3、畸形儿10000多，死亡5000人异丙肾气雾剂：严重心律失常、心衰，死亡3500人氯碘喹啉：骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5%心得宁：眼-皮肤-粘膜综合征，受害2257人21世纪10大药物不良反应事件头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡）静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病）马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中）含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病）罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡）注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损）感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡）哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应硫酸普

4、罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应我国药害大事记齐二药事件（2006-05）——亮菌甲素注射剂鱼腥草事件（2006-06）——鱼腥草有关的注射剂博雅事件（2008-06）——免疫球蛋白注射剂欣弗事件（2006-07）——克林霉素磷酸酯注射剂佰易事件（2007-03）——血液制品（白蛋白）注射剂华联事件（2007-07）——甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）完达山事件（2008-10）——刺五加注射液仿制药基本概念仿制药定义：与“原商品名药”在剂量、安全性、药效作用、质量和适应症相同的仿制品我国仿制药的注册范围：（1）化学仿制药：化学药6类（2）中药仿制药：中药9类、（3）生物仿

5、制药：生物制品15类化学药6类：（21号申报资料）必须执行GLP局部用药的仿制：（1）局部刺激性试验（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）（2）溶血试验（3）过敏试验（主动和被动）仿制药的安全评价试验的注意点实例某单位仿制一个头孢类抗生素药物（注射剂）安全评价结果：单位的结果：1、过敏性试验：GLP资质单位的结果：低剂量高于临床剂量5倍（相当于人临床等效剂量）20-30%动物死亡。高剂量高于临床10倍，50-60%的动物死亡，每组8只，剩余动物评价高于临床剂量5倍（相当于人临床等效剂量）无过敏反应。某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量10倍。每组6只，无动物死亡记录，评价无过

6、敏反应。实例某单位仿制一个细胞毒抗癌药物（注射剂）安全评价结果：单位的结果：1、刺激性试验：GLP资质单位的结果：低剂量相当于人临床等效剂量。高剂量高于临床5倍，每组8只兔子，设恢复期，观察可逆性。评价：有刺激性反应，恢复期后恢复。某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量6倍。每组3只，评价：无刺激反应。刺激性试验注意点血管刺激性：1、动物数量：兔，每组8只；单次给药4只，多次给药4只，可逆性观察2只（单次和多次各留1只）。2、可逆性观察：必须进行恢复期观察。肌肉刺激性：1、取材方法：给药部位1.0cm*1.0cm,纵切面2、显微镜观察：必须详细观察注射部位中药9类：（

7、24号申报资料）必须执行GLP中药局部用药的申报要求：（1）过敏性（局部、全身和光敏毒性）（2）溶血性（3）局部刺激性（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）仿制药的安全评价试验的注意点实例某单位仿制一个心血管的中药注射剂处方中辅料为聚山梨酯80（0.1-0.3%）。安全评价结果：过敏性：GLP资质单位的结果：主动过敏试验剂量高于临床10倍，每组8只，过敏反应阳性。被动过敏反应为阳性。某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量10倍。每组6只，主动过敏试验评价无过敏反应。*聚山梨酯80（0.5%以上）能引起豚鼠I型过敏和类过敏反应生物仿制