维生素a在肺表面活性物质生成中的作用论文

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1、维生素A在肺表面活性物质生成中的作用论文【关键词】维生素A;肺表面;活性物质新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）是新生儿常见病，多见于早产儿，是肺泡壁Ⅱ型上皮细胞合成和分泌肺表面活性物质（PS）不足所致。已知PS生成是肺成熟的关键环节，其表达受多种因素调控，如糖皮质激素、促甲状腺素释放激素等。近年来维生素A（VA）在PS生成中的作用日益受到关注。为防治NRDS，国外有关VA促进肺成熟及PS生成的研究已比较深入。1肺表面活性物质肺泡壁Ⅱ型上皮细胞合成PS，储存于板层小体中，再分泌至肺泡.freelRNA的生成及量的增加［6，7，912］。目前，大多数研究均支持RA能够上

2、调SPB基因表达，具体通过RARAR轴这一信号途径直接作用于SPB基因。SPB基因的转录依靠5’端调节区的顺式作用元件，利用H441细胞株基因缺失突变的研究发现增强子定位在500～375碱基对［13］，缺失这段区域可以严重损害人SPB(hSPB)基因的转录活性［14］，并且发现该序列在人和鼠体内具有高度保守性［15］。最近的研究发现RAREs定位在该区内［16］，RA通过该效应元件来调节SPB基因表达，该部位的缺失或变异均会致RA作用减弱或丧失。不久前对H441细胞株的研究发现［16］，RA促进hSPB基因的表达并不是仅仅依靠RAREs，刺激SP

3、B基因转录具有甲状腺转录因子（TTF1）依赖性，与TTF1和hSPB基因增强子的临近区域结合有关。哺乳动物共转染实验显示，TTF1与RAR以协同的方式刺激SPB的基因表达，另外刺激基因的表达还受招募共活化物的影响，由此提出一种模式，RAR/RXR、TTF1和核受体共活化物在基因的增强区域共同形成一个增强体来调节基因的表达［16，17］。其次RA还可以通过增强mRNA的稳定性，减慢其降解速率来提高mRNA的水平［12］。但同时不排除RA可以通过影响其他物质的生成，依靠其他物质的介导来调节基因的表达。SchugerL等［18］在实验中就观察到间质－上皮细胞间的

4、相互作用参与了RA的刺激作用，并且部分是通过影响表皮生长因子受体的表达来实现的。对SPC的作用方面，早期的研究显示人胎肺移植培养物给予RA处理后可以引起SPCmRNA含量下降［7］，不同发育时期的鼠胎肺移植培养物给予RA处理后可以得到截然不同的结果［9，10］。后来GrummerMA等［19］报道RA在浓度106M时可以提高MLE12细胞株中SPCmRNA水平，最高水平出现在RA处理24h时。这些实验结果提示RA对SPC的作用受不同培养体系、不同肺发育时期以及不同给予浓度的影响。另外有实验证明RA影响SPCmRNA的生成是通过RA对基因的直接作用，没有通

5、过其他物质的介导，同时RA还能够减慢SPCmRNA的降解速率［19］。3.2对亲水性蛋白质SPA、SPD的作用VA、RA对亲水性蛋白质的研究主要集中在SPA上，对SPD的研究尚未见报道。ChailleyHeuB等［5］观察到孕期轻度缺乏VA可以导致鼠胎肺内SPmRNA含量下降，SPA、SPB、SPCmRNA水平分别降低46%、32%和28%，该实验发现SPA对VA缺乏的效应较另外两种SP更明显。BogueCF等［9］在实验中观察到晚期鼠胎肺（17d或19d）移植物培养，给予RA处理可以刺激三种SPmRNA的生成。但另有报道显示给予RA或VA处理后S

6、PA的生成并没有受影响［8，11，12］，体内或体外长期给予RA或早期鼠胎肺（13.5d）移植物培养给予RA反而可以引起SPA浓度下将［7，8，10］。对SPA影响的不一致性可能与实验模式、给予剂量及作用时间的长短有关，考虑到肺泡上皮细胞的成熟及SP量的增加主要发生在妊娠晚期（孕第19d至生后第1d）［20］，过早给予VA处理［10］或大剂量长期干预［7，8］都有可能干扰蛋白质的生成，结合BogueCF及ChailleyHeuB实验的观察结果，采用适中剂量和（或）在SP合成的适当时期给予VA干预可能会对SPA生成具有促进作用。3.3对磷脂的作用Chaille

7、yHeuB等［5］在实验中观察到VA缺乏的鼠胎肺表面活性物质中，磷脂包括DPPC的贮存量与血浆视黄醇水平间存在较好的相关性，当血浆视黄醇水平低于一定浓度时，血浆视黄醇便成为PS中磷脂合成与贮存量增加的限速因子，视黄醇水平下降仅仅30%即可以显著影响PS的合成，说明VA在没有严重缺乏时就可以显著延迟肺的成熟及PS的合成。动物体内实验显示，孕期缺乏VA可以降低鼠胎肺内棕榈酸视黄酯（VA在肺内的贮存形式）和PC的含量［5，21］。孕第16d给予单剂量VA处理的母鼠，第19d测定PS各种成分含量，总磷脂（TPL）和DPPC相对于对照组分别增加22%、29%