DDAH1、CYP2J2和EPHX2基因多态性与肺癌相关性研究论文

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1、·华中科技大学博士学位论文DDAH1、CYP2J2和EPHX2基因多态性与肺癌相关性研究华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科博士生汤陵指导教师于世英教授中文摘要研究背景：肺癌严重危害着人类健康，针对其遗传和环境危险因素的研究对于肺癌的早期诊断和治疗有重要的意义。一氧化氮合酶（NOS）和一氧化氮（NO）在肺癌发生发展中起着重要作用。非对称性二甲基精氨酸（ADMA）作为内源性NOS抑制剂，可以竞争性抑制NO产生。二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶1（DDAH1）代谢ADMA生成瓜氨酸和二甲胺，在血浆和组织ADMA浓度调节中起着主要作用。

2、DDAH1启动子区-396位有一GCGT插入/缺失多态性（-3964NI/D），这一多态性可能通过调节DDAH1表达水平参与肺癌发生和发展。表氧化廿碳烯酸（EETs）是除NO以外的另一种血管舒张因子，由花生四烯酸经细胞色素P450表氧化酶代谢生成。新近的研究显示，EETs抑制细胞凋亡，促进肿瘤增殖、移行，促进血管新生，上调一氧化氮合酶的表达，因此在肿瘤的发生、发展中起着重要作用。CYP2J2是人类重要的CYP表氧化酶，其启动子区G-50T多态性与血浆EETs水平密切相关。EETs主要经EPHX2编码表达的可溶性表氧化水解酶进一步代

3、谢生成相应的二羟基廿碳烯酸（DHET）。EPHX2G860A多态性与其酶活性相关。因此CYP2J2和EPHX2基因多态性可能通过调节EETs与肺癌相关。研究目的：探讨DDAH1的启动子区-3964NI/D多态性、CYP2J2基因启动子区G-50T多态性和EPHX2基因G860A多态性分别与肺癌发生的关系。····3····华中科技大学博士学位论文研究方法：收集了经病理检查确诊为肺癌的457例患者和300例健康体检人群作为对照组，采集研究对象临床资料并抽取静脉血，分离白细胞后，提取基因组DNA，采用Tagman探针法检测研究对象DD

4、AH1的启动子区-3964NI/D多态性、CYP2J2基因启动子区G-50T多态性和EPHX2基因G860A多态性，并进行统计学分析。结果：肺癌患者DDAH1启动子区的-3964NI/D多态性中I的等位基因频率显著高于对照组（15.1%vs11.0%，P＝0.022）；具有DDAH1的启动子区-3964ND/I或I/I基因型的吸烟人群，其发生肺癌的风险显著高于-3964ND/D基因型非吸烟患者，OR值为15.328(95%CI：7.647-30.724），在排除其它因素后的校正OR值为6.76(95%CI：3.18-15.139）

5、。与对照人群相比，非小细胞肺癌组CYP2J2启动子区G-50T多态性中T等位基因频率显著增高（5.8%vs3.5%，P＝0.042），而小细胞肺癌组人群EPHX2860A等位基因频率显著低于对照组人群（12%vs21.67%，P=0.026），多元回归分析方法显示，小细胞肺癌的发生与EPHX2G860A多态性显著相关（校正OR值=0.374，95%CI：0.142-0.984，P＝0.046）。结论：DDAH1的启动子区-3964NI/D多态性与吸烟人群的肺癌发生密切相关，提示这一多态性可能成为吸烟人群发生肺癌的预测指标。EPHX

6、2G860A多态性与小细胞肺癌密切相关，因此可以作为小细胞肺癌高危患者的预测指标。关键词：肺癌；二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶1；CYP2J2；EPHX2；基因多态性····4····华中科技大学博士学位论文PolymorphismsinDDAH1,CYP2J2andEPHX2GenesandGeneticSusceptibilityofLungCancerDepartmentofOncology,TongjiHospitalofTongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandT

7、echnologyDoctorcandidate:TANGLingSupervisor:Prof.YUShiyingAbstractBackgrounds:Lungcanceristheleadingcauseofcancerdeathintheworld.Nitricoxidesynthase(NOS)andnitricoxideplayimportantroleinthedevelopmentoflungcancer.Asymmetricdimethylarginine(ADMA)iscompetitiveinhibitors

8、ofNOsynthesis.ADMAisextensivelymetabolizedbydimethylargininedimethylaminohydrolase1(DDAH1),whichisthemajordeterminantofADMAl