疯牛病研究进展论文

《疯牛病研究进展论文》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、疯牛病研究进展论文.freelissiblespongiformencephalopathies,TSE),是由正常朊蛋白(PrPC)异构为异常朊蛋白(PrPSC)而引起的发生于一些哺乳动物的一种致死性神经退行性疾病。羊痒病(SC)是第1个被认识的朊毒体病,之后人们在动物上相继发现了牛海绵状脑病(即疯牛病)(BSE)、传染性水貂病(TME)、杂种鹿和驼鹿的慢性消瘦病(Cet→Arg突变与散发性和家族性克—雅氏症形成有关;178位Asp→Asn突变与致死性家族失眠症形成有关;而129位Met→Val突变是一个多态性位点,本身并不引发疾病,只是协同178位A

2、sp→Asn突变引发疾病。绵羊PrP开放阅读框的几个多态性和朊病毒病的表现型差异相关,如潜伏期、病理和临床症状。绵羊PrP氨基酸的多态性位于112(Met→Thr)、136(Ala→Val)、137(Met→Thr)、138(Ser→Asn)、141(Leu→Phe)、151(Arg→Cys)、154(Arg→His)、171(Gln→His或Gln→Arg)和211(Arg→Gln)。山羊PrP氨基酸在密码子142(Ile→Met)、143(His→Arg)和240(Ser→Pro)具有二态性。只有密码子142(Ile→Met)和疾病的潜伏期有关。绵羊

3、PrP在171位的Arg/Glu多态性可能与羊痒病潜伏期调控相关。而基因型AA136、RR154、RR171对自然、实验感染痒病及BSE具有抗性。人的遗传性朊病毒病也和插入性突变有关。PrP基因插入突变由1到9个,但没有插入3个的,额外的八肽(octapeptide)重复序列,插入位置在PrP基因的51～91密码子之间。正常的这个区域由1个九肽(nonapeptide)(R1)接着4个八肽(R2,R2,R3,R4)组成:pqggggann报道的12头牛中,有8头富含Gly八肽的6拷贝纯合基因(6∶6),4头杂合子(6∶5)。有2例BSE是纯合子(6∶6)

4、形式。Goldmann等报道的山羊PrP八肽基因序列只有3个重复,它们编码短肽重复为:Pro—Gln/His—Gly—Gly—Gly—(Gly)—Trp/Gly—Gln,并在102位密码子,由编码Gly的密码子置换成Trp的密码子。这些山羊至少在4年内未见有疾病症状。小鼠和仓鼠的PrP基因也都含有多个拷贝的G—C重复序列,且都缺乏TATA框。这些G—C九聚体作为一个模体,可能是转录因子SP1的结合位点6。3.4PrPSC的神经毒性研究TSE的共同病理学特征是神经纤维网的空泡化,严重的神经胶质过多症,神经元变性。通常在患传染性海绵状脑病的动物脑部都可以看到

5、正常细胞PrPC的异构体PrPSC的大量积聚。PrPC是一个广泛的膜蛋白,其高度集中在中枢神经系统的神经元和神经胶质细胞上,但对其功能了解的还不是很清楚。PrPC病理异构体PrPSC仅能被蛋白酶部分地降解,产生一个蛋白酶抗性、27-30Kda大小(PrP27-30)的核心肽段,PrP27-30聚合成棒状纤维并聚集于神经组织,通过引发激活凋亡程序和星形胶质细胞增生,导致神经元死亡。虽然PrPSC被认为是TSE传染和致病因素,但是那些缺乏PrPSC积聚的自然病例和实验病例的现象表明,PrPSC在大脑中的沉积不是神经变性所必需的因素,而且将PrPSC制备物注射

6、到PrP基因敲除鼠大脑内不引起该鼠致病和神经元的损害,这些试验结果揭示PrPSC无直接的毒性,并支持TSE的病理发展需要PrPC和PrPSC2种蛋白构象存在的说法。尽管对PrPSC神经毒性已进行很多方面的研究,但其致病机理还没有完全弄清。但近年来,利用PrP106-126和PrP118-135作为模型对PrPSC神经毒性机制的研究已取得一些成效。PrP106-126相应于人PrPC序列106-126残基KTNMKHMAGAAAAGAVVGGLG,这是一段高度保守和无结构区域7。PrP106-126被认为是主要负责PrPC的纤维状结构转变的区段。这个肽段已

7、被证明是揭示PrPSC毒性机制的合适工具,因为其在体外具备PrPSC的大部分病理特征,PrP106-126在体外倾向于聚集成β-折叠结构,形成淀粉样纤维,并具有部分的蛋白酶抗性。而且有报道称,该肽能诱导原代培养的海马神经元、皮质神经细胞和小脑神经细胞凋亡以及对胶质神经细胞发挥营养作用,特别是和PrPSC一样通过调控电压敏感性钙离子通道,Caspase(半胱氨酸天冬氨酸裂解酶,Cysteine—requiringAspartateprotease)和P38有丝分裂原激活蛋白(mitogen—activatedprotein,MAP)激酶活性导致凋亡细胞死亡

8、。而且神经细胞和胶质细胞能吸收该肽,以及PrP106-126对不表达细胞PrP来