化学药物制剂质量研究与质量标准制定的一般技术要求及指导原则刘立群

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1、化学药物制剂质量研究与质量标准制定的一般技术要求及指导原则黑龙江省药品检验所刘立群前言无论是制药企业、研究机构还是医疗机构制剂，其药品的质量研究与质量标准制定都有一定的技术要求与原则，对其安全性、有效性和质量可控性的要求是一致的，研发的根本原则都应围绕安全、有效和质量可控进行充分的研究。药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一。在药物的研发过程中需对其质量进行系统、深入的研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，并不断地修订和完善，以控制药物的质量，保证其在有效期内安全有效目的本讲义主要阐述质量研究的基本思路和方法，旨在指导注册申请人在研制药品

2、时能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则以及质量标准的技术要求，对具体问题作具体分析，以保证研究的系统性、科学性；从而保证质量标准的合理、可行性以及对制剂的质量的可控性。药物质量标准的建立主要包括以下过程：确定质量研究的内容、进行方法学研究、确定质量标准的项目及限度、制订及修订质量标准。以上过程密切相关，相互支持。药物制剂的剂型很多，中国药典2005年版收载的剂型共有24种——片剂、注射液、酊剂、栓剂、胶囊剂、软膏剂、眼膏剂、丸剂、滴眼剂、糖浆剂、气（粉）雾剂和喷雾剂，膜剂、颗粒剂、口服溶液剂、混悬剂、乳剂、散剂、滴耳剂、滴鼻剂、洗剂、搽剂、凝

3、胶剂、透皮贴剂。质量研究的内容药物的质量研究是质量标准制订的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要有针对性。在进行药物制剂质量研究时，应遵循中国药典收载的相应制剂通则规定及制剂特性要求。药物制剂的质量研究，通常应结合制剂的处方工艺研究进行。质量研究的内容应结合不同剂型的质量要求确定。制剂的研究项目一般亦包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。制剂基本评价项目片剂性状、硬度、脆碎度、崩解时限、水分、溶出度或释放度、含量均匀度（小规格）、有关物质、含量胶囊剂性状、内容物的流动性和堆密度、水分、溶出度或释放度、含量均匀度（小规格）、有关物质

4、、含量颗粒剂性状、粒度、流动性、溶出度或释放度、溶化性、干燥失重、有关物质、含量注射剂性状、溶液的颜色与澄清度、澄明度、pH值、不溶性微粒、渗透压、有关物质、含量、无菌、细菌内毒素或热原、刺激性等滴眼剂溶液型：性状、可见异物、pH值、渗透压、有关物质、含量混悬型：性状、沉降体积比、粒度、渗透压、再分散性（多剂量产品）、pH值、有关物质、含量软膏剂、乳膏剂、糊剂性状、粒度（混悬型）、稠度或粘度、有关物质、含量口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂溶液型：性状、溶液的颜色、澄清度、pH值、有关物质、含量混悬型：性状、沉降体积比、粒度、pH值、再分散性、干燥失重（干混

5、悬剂）、有关物质、含量乳剂型：性状、物理稳定性、有关物质、含量贴剂性状、剥脱力、粘附强度、透皮速率、释放度、含量均匀性、有关物质、含量凝胶剂性状、pH值、粒度（混悬型）、粘度、有关物质、含量栓剂性状、融变时限、溶出度或释放度、有关物质、含量一、性状制剂的性状是考察样品的外形和颜色，片剂如为包衣片，应除去包衣后，就片蕊的颜色进行描述。片子的形状，如异型片（长条形、椭圆形、三角形等）也应描述，片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应如实记述。胶囊剂应在说明为胶丸或硬胶囊后，对内容物的颜色形状均应记述。注射液一般应为澄明液体，但也有混悬液或粘稠性溶液，都要详细描述，

6、注射液的颜色应根据药品颜色色号相应描述，以黄色标准比色液为基准，浅于1号稀释一倍的为“无色”，介于2号以下的为“几乎无色”，介于4号以下的为“微黄色”，介于6号以下的为“淡黄色”，介于8号以下的为“黄色”。二、鉴别制剂的鉴别通常采用灵敏度较高、专属性较强、操作较简便、不受辅料干扰的方法进行鉴别。鉴别试验一般至少采用二种以上不同类的方法，如化学法和HPLC法等。制剂的鉴别试验，其方法要求同原料药，除尽可能采用与原料药相同方法外，还应注意：1、制剂中均加有辅料，不宜用物理常数作为鉴别，也不宜直接采用红外光吸收光谱作为鉴别；因此，在必要时应增订能与其同类药或化学

7、结构近似药物相区别的鉴别试验，以增强专属性。2、某些制剂的主药含量甚微必须采用灵敏度较高、专属性较强、操作较简便的方法，如液相色谱法，气相色谱法。3、由于制剂中共存药物（复方制剂）和辅料的干扰，应分离除去，常用的方法是用溶剂将主药提取后，除去溶剂，残留物质照原料药项下鉴别（包括IR法）。4、可采用与含量测定方法一致的最大吸收波长或与对照品相同的保留时间作为鉴别要求。5、对异构体药物应有专属性强的鉴别试验。三、检查制剂除应符合各自“制剂通则”中的共性规定外，还应根据产品的特性、工艺及稳定性考察，增订其他检查项目，例如口服固体制剂（片剂、胶囊剂为主），应制订含

8、量均匀度（小剂量）、溶出度、释放度、有关降解产物等检查，注射剂应制