贫铀长期植入对大鼠肾脏损伤效应的研究

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1、贫铀长期植入对大鼠肾脏损伤效应的研究【摘要】目的研究贫铀植入后不同时相点对大鼠肾脏的损伤效应。方法采用初成年健康雄性ethodsTaleratsplantedDUplatesasimplantedgroup.Themorphologychangesofkidneysicroscopyandmicroscopyafter3,6,12,18monthsexposure.Fibrosis-correlatedcytokinessuchasTGF-β1andSmadmunofluorescenceandicrosoftExcel和Spss软件进行统计学处理。2结果2.1病理组织学与超微结构观察植入

2、组大鼠肾脏在贫铀接触3个月后可见部分肾小球纤维化，肾小管萎缩或扩张；6个月后表现出不同程度的肾小球固缩硬化，部分肾小球则代偿性肥大，肾包膜部分皱褶；12个月后，见灶性多个肾小球萎缩，在皮髓交界处肾单位破坏严重，可见囊状坏死软化灶及炎细胞浸润，间质纤维化，部分残留肾单位肥大。18个月后可见肾实质灶性纤维化，部分肾小球肥大，间质少量炎细胞浸润。超微结构观察：3个月后，肾小球毛细血管内皮细胞增生，形态异常，管腔狭窄闭塞，基底膜皱褶，未见沉积物，足细胞内吞噬溶酶体增多，系膜细胞明显增生。间质中纤维母细胞增生明显，核不规则，吞噬细胞内可见致密颗粒。近端肾小管内上皮细胞含有大量吞噬颗粒。远端肾小管上皮

3、细胞中有很多溶酶体。间质中多见吞噬细胞，胞浆内可见致密颗粒。6个月后，肾小球系膜显增生，胞浆内有致密颗粒沉积，肾小球毛细血管未见明显异常，仅见局灶性足突融合，基底膜增厚，并有致密物沉积，球囊腔可见许多蛋白性漏出物。肾小管或肥大或萎缩，胞浆内聚集许多溶酶体。萎缩的肾小管基底膜皱褶，管腔塌陷。12个月后，肾小球毛细血管腔塌陷，基底膜皱褶成团，管腔内有血小板及血栓形成，球囊上皮增生变厚。肾小管内皮细胞坏死破碎，管腔塌陷，间质大段纤维化，保留下的肾小管则结构完好。肥大的肾小球，内皮细胞和足细胞胞浆内有较多吞噬溶酶体和致密颗粒。18个月后，超微结构与12个月大致相同。2.2贫铀接触后各组大鼠肾脏功能

4、的变化在植入组大鼠，血液中的尿素、肌酐以及Na＋、K＋、Cl-等离子在接触贫铀后并没有明显的增加或减少(见表１)。2.3胶原染色对各组大鼠肾脏不同时相点石蜡切片进行胶原染色，经天狼星红染色，偏振光显微镜下可见Ⅰ型胶原显示很强的双折光性，为红色或黄色的纤维，Ⅲ型胶原显示为弱的双折光性，为绿色纤维。实验组大鼠肾脏中肾小管部分区域以及小动脉周围胶原染色呈阳性，染色强度及染色区域均高于对照组，随接触时间的延长染色强度和染色区域均增加，且多为Ⅰ型胶原。对照组胶原染色未见明显染色阳性区域，折光强度弱，呈弥散性分布，但随大鼠年龄增加染色逐渐加深。18个月后贫轴组大鼠肾脏与对照组比较胶原染色呈强阳性，染色

5、区域多，折光强度高。表1植入组大鼠肾脏功能的变化2.4TGF-β1和Smad的Ps的活性，从而抑制细胞外基质的降解；刺激成纤维细胞增生并具有趋化作用；刺激肾小管上皮细胞转分化为肌成纤维细胞等〔5，6〕。TGF-β1主要表达在纤维增生的间质、受损伤的肾小管上皮细胞及肾小球内。肾系膜细胞可表达Smad1，2，3，4，7.经TGF-β1刺激后即可出现Smad2和Smad3的磷酸化，并伴有Smad2，3，4复合体的形成。结合的Smad蛋白转运到细胞核内，它们与另外一些转录因子相互作用或相互激活，调节靶基因的转录。激活的转录因子（c-myc，fos等）可引起肾小管上皮细胞的增殖及I型胶原的表达〔7〕

6、。TGF-β1大多数致纤维化途径是通过Smad介导的。经ilacicS,PetrovicD,JovicicD,etal.ExaminationoftheHealthStatusofPopulationsfromDepleted-uranium-contaminatedRegions〔J〕.EnviroRes,2004,95(1):2-10.〔2〕李蓉，艾国平，徐辉，等.植入贫铀片大鼠血液和肝肾功能的变化〔J〕.第四军医大学学报,2004,25(2):182-185.〔3〕KalinichJ,RamakrishnanN,VillaV,etal.DepletedUranium-uranylCh

7、lorideInducesApoptosisinMouseJ774Macrophages〔J〕.Toxicology,2002,179(1-2)：105.〔4〕CeevanK,MohamedRD,LeendertA,etal.TubularEpithelialcells:aCriticalCellTypeintheRegulationofRenalInflammatoryProcesses〔J〕.ExpNephrol,1