肥大细胞增生、表型分化及凋亡研究进展

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1、肥大细胞增生、表型分化及凋亡研究进展　　摘要介绍肥大细胞生物学方面的一些进展。肥大细胞增生症至少有两种病理发生机制，一种为RNA却无异常改变，推测这种可溶性SCF增高是由于蛋白水解酶分解膜型SCF活性增强所致。该项实验说明SCF可促进肥大细胞增生，从而第一次使人们认识到肥大细胞增生可能是一种反应性的增生，而并不一定向肿瘤或新生物方向发展。另外一些肥大细胞增生症具有与上述不同但相关的病理发生机制。Nagata等于1995年对4例具有恶性增生倾向的肥大细胞增生症患者进行了研究，结果在c-KIT的mRNA上发现一点突变A→T，这种碱基置换导致产物中的天门冬氨酸被缬氨酸代替

2、。这种置换在一肥大细胞白血病细胞系已证明具有使c-KIT发生自身磷酸化作用，这种自身磷酸化不必依赖配体的刺激。然而相同研究者在对其它病例研究时，无论是单纯的肥大细胞瘤、缓慢型肥大细胞增生病或激进型肥大细胞增生病，均未发现有类似的突变。Longley在1例系统性肥大细胞增生症的皮肤与脾脏中，以及1例单纯累及皮肤的肥大细胞增生症的皮损处，发现有类似的c-KIT改变。因为颊粘膜上皮及多形核白细胞无类似改变，所以这种体细胞的变异只发生肥大细胞增生的组织内。到目前为止，至少对肥大细胞增生有两种分子病理机制，一种为SCF表达增高，另一种为体细胞变异所引起的c-KIT自身磷酸化。

3、这两种类型的分子致病机理与他们的临床表现并无明确的相关性，即缓慢型的肥大细胞增生症不仅有可溶性SCF产物的增多，还可能有c-KIT的突变；激进型肥大细胞增生症与肥大细胞瘤也不全都是与c-KIT突变引起。　　二、肥大细胞表型分化　　肥大细胞具有遗传异质性，根据形态学及功能的不同，鼠肥大细胞可分为两个亚群：结缔组织型肥大细胞及粘膜型肥大细胞。免疫细胞化学技术的应用将人肥大细胞分为两种类型，即含类胰蛋白酶不含胃促胰酶的肥大细胞型与含类胰蛋白酶与胃促胰酶的肥大细胞型。既往认为，含类胰蛋白酶不含胃促胰酶的肥大细胞、含类胰蛋白酶与胃促胰的肥大细胞分别是鼠粘膜型肥大细胞及结缔组织

4、型肥大细胞的类似物。近年研究证实，尽管含类胰蛋白酶与胃促胰酶的肥大细胞主要位于结缔组织，含类胰蛋白酶不含胃促胰酶的肥大细胞主要位于粘膜表面，但任何组织均可同时含上述两型细胞，随着疾病（过敏或纤维化）的改变，两种类型细胞在组织中的含量可有不同。　　longley对1例系统性肥大细胞增生症进行了表型研究，发现该患者皮肤内的肥大细胞为含类胰蛋白酶与胃促胰酶的肥大细胞，而脾脏肥大细胞为含类胰蛋白酶不含胃促胰酶的肥大细胞，尽管二者均为相同的c-KIT的突变。这个事实说明c-KIT突变是肥大细胞增生的病因，它不改变不同组织内的肥大细胞表型。　　上述观察与啮齿类动物的体内实验结果

5、相一致。1991年Tsai报道，将SCF静脉注射于Wistar大鼠体内，尽管不同组织内的肥大细胞数目均有增加，而肥大细胞表型却无改变，即结缔组织型肥大细胞位于皮肤，而粘膜型肥大细胞主要位于粘膜组织与浆膜表面。局部微环境对肥大细胞表型的影响通过下述方式研究，将从正常小鼠骨髓分化来的、具有粘膜型肥大细胞表型的肥大细胞静注于W位点突变（W/WV），肥大细胞缺乏的小鼠体内，而后突变鼠体内出现了增生的肥大细胞。但表型分布是粘膜型肥大细胞位于粘膜组织，而结缔组织型肥大细胞位于结缔组织。相反，将结缔组织型肥大细胞表型的肥大细胞注入（W/WV）突变鼠，肥大细胞在突变鼠内的表型分化仍

6、是上述结果。由此可以看出，SCF可以增多不同组织内的肥大细胞数量，但对不同组织内的肥大细胞表型分化作用甚微。上述研究结果也提示，局部组织微环境对肥大细胞表型分化起重要作用，以致它可以改变寄居在组织内的不同的肥大细胞表型。　　尽管对决定肥大细胞表型的因素尚未完全了解，但CD34+细胞的体外研究已展现曙光。数个报告证实将SCF加入到CD34+细胞培养液内，可致CD34+分化成含类胰蛋白酶不含胃促胰酶的肥大细胞型肥大细胞。Yanagida于1995报道SCF与IL-6的混合作用可致CD34+细胞发育为含类胰蛋白酶不含胃促胰酶的肥大细胞及含类胰蛋白酶与胃促胰酶的肥大细胞两种

7、细胞。一些作者报告，IL-3、IL-4、IL-5、IL-6与SCF均可维持肥大细胞的体外生长。无论是外源性的SCF或c-KIT受体的自身磷酸化均不能决定肥大细胞在组织内的表型，特别是含类胰蛋白酶与胃促胰酶的肥大细胞。yanagida的观察认为IL-6与其它细胞因子很可能是含类胰蛋白酶与胃促胰酶的肥大细胞生长与存活的必需物质。　　三、肥大细胞凋亡　　组织中的肥大细胞数目在一定情况下是相对恒定的，细胞内环境的相对稳定通过细胞增生与死亡的相对平衡而达到。在生理情况下，细胞地丧失主要通过凋亡的方式，细胞凋亡呈现一定的形态学变化，及染色质DNA被特异的限制性内切酶分解。引