体外诱导干细胞分化为胰腺β细胞的途径及研究近况

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1、体外诱导干细胞分化为胰腺β细胞的途径及研究近况【摘要】查阅了近年来关于研究胰岛素分泌细胞（ISC）来源的相关中、外文献，提示干细胞作为主要的ISC来源治疗糖尿病已成为可能，综述了以干细胞为主要来源的几种诱导分化为胰腺β细胞的途径及其研究近况。【关键词】糖尿病干细胞胰腺β细胞综述糖尿病(diabetesmellitus,DM)是影响人类健康的主要疾病之一,胰腺内分泌β细胞功能下降所导致的胰岛素分泌不足、糖代谢紊乱是糖尿病的重要原因，在研究发病机理的同时，研究胰岛细胞的功能状态是其中很重要的一个部分。目前诸多试验证明[1]，胰岛β细胞替代疗法——胰岛细胞移植是治愈糖尿病的

2、有效方法。因糖尿病患者数量巨大，细胞来源问题亟待解决；而干细胞(stemcell，SC)作为一类具有多向分化潜能的细胞，已逐渐成为胰岛β细胞替代物的理想资源。传统的细胞替代疗法——胰岛移植存在供体数量不足和免疫排斥的问题,而胰腺干细胞移植有望克服上述缺陷。本文通过查阅近年来的相关中、外文献，综述了几种诱导分化为胰腺β细胞的途径及研究近况。1干细胞概述近年来，随着免疫抑制剂的改进及细胞移植技术的不断成熟，胰岛细胞移植已成为治愈1型和部分2型糖尿病的首选治疗方法。而干细胞因具有高度的增殖和多向分化的潜能而成为当今的研究热点。干细胞的另一优势是可自体来源，避免了免疫抑制剂的

3、使用，将为糖尿病的细胞替代治疗提供了新的思路。干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞，分为胚胎干细胞(embryonicstemcell,ESC)和成体干细胞(adultstemcel1，ASC)。2胰岛素分泌细胞(insulinsecretingcells，ISC)的来源目前的研究成果表明有几条途径可以获得胰岛素分泌细胞[2]。(1)成体干细胞或胰腺前体细胞：其来源包括脐带血、骨髓、中枢神经系统、肝脏、胰腺等，如胰腺导管上皮细胞、Nestin阳性的胰岛前体细胞、新生儿胰岛等。(2)胚胎干细胞：如鼠和人的胚胎干细胞。(3)胰腺以外的新生胰岛素分泌细胞：如骨髓间充质干

4、细胞、PDX[1(Pancreaticandduodenalhomeobox1)阳性细胞、其他组织干细胞，另外还有新生猪胰腺来源的胰岛前体细胞。(4)利用基因工程技术得到的ISC。2.1成体干细胞成体干细胞是从胎儿或成年组织中分离克隆的能自我更新、且在自然分化条件下首先分化为本组织各种细胞的多潜能干细胞。近年的研究[3]发现成体干细胞具有跨系统分化的特性，即“可塑性”，可以通过定向分化扩增获得足够数量的β细胞。但是用于分化为胰岛细胞的主要为胰腺干细胞。2.1.1胰源性胰腺干细胞目前认为成年后胰腺β细胞的再生主要来自于自我复制，其次是胰腺前体细胞的转分化，随着个体年龄的

5、增长，前者所占的比例渐增。胰腺干细胞不仅存在于胰腺导管上皮细胞中，也存在于胰腺实质及腺泡内。很显然，扩增及诱导胰源性胰腺干细胞分化是获得β细胞替代物的更直接的途径。Bonner[RNA和成熟β细胞所具备的转录和功能元件(PDX[1，Islet[1)，在甲苯磺丁脲和葡萄糖的刺激下，以引起细胞内钙离子浓度的增加和胰岛素释放，部分细胞表达C肽。2.1.5肝源性胰腺干细胞在胚胎发育过程中，肝脏和腹胰起源于前肠末端内胚层同一种细胞。因此，一些研究者认为胰腺和肝脏中存在共同的干细胞，存在于肝脏的干细胞可转分化为功能性胰岛细胞。Yang等[12]报道体外高糖诱导培养，成年大鼠肝脏卵

6、圆细胞转分化为功能性胰岛细胞，表达pdx1、pax4、pax6、insulinⅠ、insulinⅡ和glucagon，葡萄糖刺激，分泌insulin。将200个诱导细胞团移植在STZ制备的糖尿病小鼠肾囊内，10d后，糖尿病小鼠血糖水平降低。SuzukiA等[13]也报告成功地从肝脏干细胞诱导分化产生出胰腺β细胞。2.1.6肠源性胰腺干细胞SuzukiA等[14]研究发现，胰高血糖素样肽1（GLP[1）可诱导小鼠肠上皮细胞分化为胰岛素和胰高糖素表达阳性的细胞，在葡萄糖刺激下可分泌胰岛素，将经GLP[1诱导的空肠移植入糖尿病鼠体内，移植组小鼠与对照组相比，血糖和体质量均有

7、明显下降。2.1.7皮肤源性胰腺干细胞皮肤源性多潜能干细胞具有分布广泛、易于获取、可用于自体移植等优势，体外实验[11]表明皮肤干细胞培养后可表达胰腺细胞、神经细胞、上皮细胞和肝细胞相关基因，当在含角质细胞生长因子(Keratinocytegrowthfactor,KGF)、EGF、尼克酰胺培养基中培养2周后皮肤干细胞转变为上皮样细胞，继续培养2周可得到胰岛素阳性细胞。2.2胚胎干细胞胚胎干细胞是从附植前早期胚胎内细胞团或早期胎儿生殖嵴原始生殖细胞分离克隆的一种具有自我更新、无限增殖、且能分化成代表三个胚层组织细胞能力的干细胞。因其具有长期的未分化增