感染性休克时肺动脉的改变及调节机制的研究进展

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1、感染性休克时肺动脉的改变及调节机制的研究进展感染性休克多由格兰氏阴性菌感染，细胞壁释放内毒素所致。临床以有效循环血量减少、组织灌注不足，细胞代谢紊乱和功能受损为主要病理生理改变，又称内毒素休克。感染性休克是一个动态发展的过程，最终可导致多器官功能不全（Multipleorgandysfunction，MODS）或多器官功能衰竭（Multipleorganfailure，MODF），死亡率高达50%~80%[1]肺脏是感染性休克时最易受累的靶器官[2]，可引起急性肺损伤（Acutelunginjury，ALI）或急性呼吸窘迫综

2、合征（theacuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）。肺是全身静脉血回流的主要过滤器，全身组织中引流的许多代谢产物在这里被吞噬、灭活和转换,肺脏产生的炎性介质又可随血流带到全身,导致多脏器功能损伤和衰竭。感染性休克时体动脉压下降，肺动脉压却升高，所以休克时肺血管的调节有其特殊性。一内毒素对肺动脉张力的影响内毒素休克时体动脉压降低而肺动脉压升高是发病早期的特征性变化。研究显示,肺动脉压增高的程度及持续时间是休克并发急性呼吸窘迫综合征,导致休克难治的重要因素[3]。许多研究发现内毒素血症后离体

3、肺动脉对乙酰胆碱(Acetycholine,Ach)的舒张反应减弱[6]，对新福林(Phenylephrine，PE)的收缩反应增强[7][8]，在体则表现为肺动脉压增高[14][15]，肺血管阻力增加。上述肺血管张力改变的机制可能为脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）直接损伤血管内皮细胞,抑制一氧化氮合酶（Nitric-OxideSynthase，NOS）的表达[26],引起内皮源性一氧化氮(Nitricoxide,NO)减少,使血管收缩性增强。二影响张力改变的因素1一氧化氮合酶/NO系统（1）一氧化氮（

4、NO）NO是L-精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）作用下合成的内皮源性舒血管物质。在生理状态下,内皮细胞持续合成低浓度NO(纳摩尔水平)。这种低浓度NO能激活可溶性鸟苷酸环化酶(solubleguanylylcyclase，sGC)，使细胞内三磷酸鸟苷（GTP）环化为环鸟甘酸（cGMP）,调节微血管张力，对机体具有保护作用[34]。作为新型气体信号分子，其作用被广泛研究，当前临床已将吸入小剂量NO作为治疗肺动脉高压的措施[29]。NO是一种选择性肺血管舒张剂，当NO经肺泡弥散入血后，立即与红细胞内的血红蛋白结合而灭活，在肺内只有

5、2~6秒的活性。NO在内皮细胞合成后迅速到达平滑肌细胞，激活细胞内sGC，使细胞内cGMP含量增加，[Ca2+]i减少，血管舒张。NO还能通过改变硫氧还蛋白还原酶和硫氧还蛋白干扰蛋白来调节细胞氧化还原状态[17]。在感染性休克模型中，体循环合成大量NO，造成体循环衰竭[39][40]，而肺动脉内皮细胞NO合成减少[26]，这可能是内毒素血症动物肺动脉压升高的原因之一。（2）一氧化氮合酶（NOS）NOS分为三种类型，①神经型一氧化氮合酶（nNOS）：主要分布于神经细胞和神经系统其他细胞；②诱导型一氧化氮合酶（Inducible

6、Nitric-OxideSynthase，iNOS）：主要分布于巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、白细胞等，为非钙依赖性NOS；③内皮型NOS（EndothelialNitric-OxideSynthase，eNOS），它分布于血管内皮细胞，神经组织等。eNOS和nNOS是结构型酶，是钙依赖性NOS。在感染性休克肺动脉高压形成中，内皮型NOS（eNOS）起主要作用[36]。NAOYUKI证实LPS后肺动脉内皮eNOS蛋白表达下降，而iNOS蛋白表达未明显增加[40]。EDP经磷酸二酯酶催化而降解为5´-GMP。

7、选择性磷酸二酯酶抑制剂昔多芬不改变肺动脉压，但降低肺血管阻力，增加肺血流，这种作用在两小时后既降为基线[25]。PullamsettiS等报道大鼠吸入磷酸二酯酶抑制剂托拉芬群（PDE3/4复合抑制剂）能逆转野百合碱诱发的肺动脉重建[31]。PDE4是磷酸二酯酶特异性酶，人肺动脉平滑肌细胞有PDE4A10,PDE4A11,PDE4B2,PDE4C和PDE4D5亚型表达[10]。抑制PDE4能产生cAMP介导的抗增殖作用[4]。2花生四烯酸：在肺动脉，花生四烯酸仅引起血管舒张。内源性花生四烯酸经环氧酶途径生成TX,PGs,LT。

8、败血症休克时由自由基催化花生四烯酸产生PGF2α增加[11]。兔肺动脉灌注LPS（0.5mg/mL）后60分钟，肺水肿形成，肺动脉压显著增高，同时灌注液中TXA2和PGI2水平增加，可见LPS后肺动脉压增高和肺水肿形成部分与TXA2依赖性机制有关[22]。环氧酶抑制剂双氯芬酸(10&mic