人卫版药剂学第七版 第十九章 缓控释制剂

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1、第三篇药物制剂的新技术与新剂型第十九章缓释、控释制剂和迟释制剂1、掌握缓、控释制剂的概念、特点、释药机制和方法；2、熟悉缓、控释制剂的设计原理、质量评价。【目的要求】引言第一代普通制剂第二代缓释制剂（长效制剂）、肠溶制剂第三代控释制剂、靶向制剂第四代靶向于细胞水平的给药系统药物制剂的发展DDS药物传递系统（drugdeliverysystem,DDS）是通过制剂技术影响药物体内过程，满足临床用药要求的给药形式。速度控制型（缓、控、迟释）方向控制型（靶向、定位）应答式（外调式、自调式）DDS的类型缓控迟释制剂的发展国外始于20世纪60年代（50年代

2、末就有文献发表）开始研制口服缓、控释制剂，70年代被医药界认可（上市）。我国则是在20世纪90年代（80年代末）当药物剂型和制剂研究已进入药物传递系统（DDS）时代时，新型的药物释放系统的研究才真正成为药学领域的重要发展方向。口服缓释、控释固体剂型的研究和开发已成为当今医药工业发展的一个重要方向，其发展速度最快。（开发周期短、投入较少，经济风险低、技术含量高）。国内外上市的该类制剂品种达300余种，500多个规格。目前，国内市场已近百种。一、基本定义1.缓释制剂指用药后能在机体内缓慢释放药物，使药物在较长时间内维持有效血药浓度的制剂，药物的释放多

3、数情况下符合一级或Higuchi动力学过程。（sustained-releasepreparations,extended-release~,prolongedaction~）一缓、控释给药系统概述2.控释制剂指药物按预先设定好的程序缓慢地恒速或接近恒速释放的制剂，一般符合零级动力学过程，其特点是释放速度仅受制剂本身设计的控制，而不受外界条件（如pH、酶、胃肠蠕动等因素）的影响。（controlled-releasepreparations）广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义：在预定时间

4、内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。USP（美国药典），EP（欧洲药典）对缓控释制剂无严格区分，美国FDA和USP将其统称为modified-releasepreparations。缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。控释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。二、缓控释制剂的特点治疗窗减少服药次数，大大

5、提高了病人的顺应性；释药徐缓，使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，减少耐药性的发生；可发挥药物的最佳治疗效果；按要求定时、定位释放，更加适合疾病的治疗。可减少对胃肠道的刺激性。（某些对胃肠道刺激性大的药物，通过释药速度的控制，可降低在胃肠道的局部浓度，防止或减轻因刺激胃肠道黏膜所产生的恶心、呕吐等副作用。）优点：剂量调节的灵活性较差，如出现副作用，不能立即停止治疗；基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；设备和工艺费用高。缺陷：生活中常用的缓控释制剂骨架型（基质型）

6、缓、控释制剂膜控型（包衣型）缓、控释制剂渗透泵控释制剂（单室、双室）其它：植入型缓、控释制剂透皮缓、控释制剂三、分类骨架型骨架型缓、控释制剂：药物和一种或多种骨架材料通过压制、融合等技术手段制成的片状、粒状或其他形式的制剂。药物均匀分散在骨架材料中。按骨架材料的不同分为：不溶性骨架片蜡质骨架片亲水凝胶骨架片膜控型（贮库型）贮库型缓、控释制剂：药物被包裹在高分子聚合物膜内，而形成的制剂。包衣片包衣小丸渗透泵型渗透泵型缓释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种释药系统。按结构分为：单芯渗透泵片多芯渗透泵片胶囊型渗透泵一、影响口服缓控

7、释制剂设计的因素1.药物理化因素1）剂量（0.5～1.0g）2）解离常数pKa、溶解度（一般应>0.01mg/ml）弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等）二缓、控释制剂设计原则3）油水分配系数4）胃肠道稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶、细菌）药物分配系数过高→脂溶性过大，与细胞膜亲和、滞留;水溶性过小→胃肠液中浓度低，药物分配系数过低→脂溶性过小，水溶性过大→较难透过细胞膜→吸收差，生物利用度低2.生物

8、因素（药动学性质）1）生物半衰期（评估消除速度）t1/2<1h或>24h药物一般不宜（一般口服12h、24h）2）吸收全胃肠道吸收药物较