药物致儿童耳毒性损害研究进展论文

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1、药物致儿童耳毒性损害研究进展论文关键词：1.聋/化学诱导2.儿童我国每年新增3万儿童因用药不当而致耳聋，药物的耳毒性损害已成为儿童听力致残的最主要因素。了解药物耳毒性损害的病理基础，掌握耳毒性药物对儿童作用的规律，对预防耳毒性损1.关于听力损害的敏感期实验证明包括人在内的许多哺乳动物发育过程中，耳蜗存在着对听力损害因素高度敏感的时期。此期也是耳蜗解剖生理功能的快速发育时期1。1.1动物的敏感期不同动物的敏感期各不相同，如大鼠的敏感期为生后11天～20天1，猫为生后~13天。由于大鼠和小鼠听力发育是在其生后，所以它们是研究耳毒性药物损害敏感期极好的动

2、物模型1.freelg~6mg/kg），庆大霉素（每日100mg/kg）共30天，测试复合动作电位（CAP）阈值的变化评估耳蜗功能。结果显示：铁剂与庆大霉素联合应用和单纯应用庆大霉素比较，前者使CAP阈值迅速明显增大。进一步证明了铁在氨基糖甙类抗生素毒性中的内在作用以及在高血清铁患者中应用氨基糖甙类抗生素存在着很大的潜在危险性。2.1.2关于临床研究氨基糖甙类抗生素耳毒性损害的发生率与患儿年龄、药物种类、剂量疗程、围产期并发症、是否与其它耳毒性药物联合使用以及遗传因素等有关。2.1.2.1年龄以往认为氨基糖甙类抗生素诱导新生儿耳毒性损害发生率低于成

3、人，但随着听力检测方法的改进，已有证据表明其发生率素诱导新生儿耳毒性损害发生率低于成人，但随着听力检测方法的改进，已有证据表明其发生率高于成人，其中早产儿高于足月新生儿3。近处若干药物动力学研究还表明与成人相比该类药物在早产儿甚至足月新生儿体内的半衰期长，总体清除率低下3~5，因而药物易在体内蓄集而引起耳毒性损害。建议丁胺卡那霉素剂量为每天10mg/kg，奈替米星6mg~7mg/kg,异帕米星7.5mg/kg，并对血药浓度进行监测。但少数实验表明该类药耳毒性损害较成人低，有学者认为是听力监测方法不精确所致。2.1.2.2不同种类氨基糖甙类抗生素的耳

4、毒性McCracken对1300多名使用不同种类抗生素的儿童耳毒性损害作了评价，各类药物听力损害发生机率：卡那霉素＞丁胺卡那霉素＞妥布霉素＞庆大霉素＞奈替米星。2.1.2.3剂量与疗程不少研究证明大剂量、长疗程与耳毒性损害发生关系密切。日本3曾对391例接受卡那霉素的新生儿进行追踪，9例（2.3%）发生听力损害，其中8例接受过大剂量（每天＞50mg/kg），有数例疗程长达46天。Pettigrey和Duara对新生儿进行了长时间的追踪调查，均发现两者联合用药引起听力下降的高危因素。2.1.2.6遗传因素南非3一研究根据链霉素耳毒性损害家族群聚现象推

5、断其耳毒敏感性属常染色体显性遗传。Fischel-Ghodsion8等对美国41例氨基糖甙类抗生素致聋患者线粒体核甙酸序列分析发现7例（17%）12SrRNA基因发生了变异（1555A-＞G），其中4例有家族史。Pandya9对蒙古3个氨基糖类抗生素耳毒性损害家庭研究证实，其中2个家庭的上述线粒体核苷酸序列变异，而400例听力正常者无此改变，所以对有氨基糖甙类抗生素耳毒性损害敏感家族史的患者应避免使用该类药物。2.2髓袢利尿剂，包括利尿酸、速尿等2.2.1关于动物实验研究Annilo在小鼠听泡培养中证明在一定浓度下，利尿酸对螺旋器毛细胞有选择性损害

6、作用，在较高浓度时进一步引起耳蜗多种类型细胞的损害。ohmura等也证实新生豚鼠对速尿的耳毒损害敏感性较成年豚鼠高。实验还表明未成熟大鼠对速尿耳毒性损害呈高度敏感性，9天~28天龄大鼠接受速尿（35mg/kg）后，耳蜗内电位下降较30天龄大鼠明显，同时血管纹结构变化也更显著，该发现对早产儿抢救治疗有重要的临床意义。2.2.2关于临床研究Broy等对224例极低体重新生儿进行了全面评价及BAEP随访（新生儿期~4岁），发现感觉神经性耳聋与长时间大剂量使用速尿与氨基糖甙类抗生素联合用药有密切关系。2.2.3速尿引起耳毒性损害的原因2.2.3.1全身因素

7、新生大鼠肾脏分泌和排泄能力发育不完善，近端肾小管将速尿等有机酸排入尿液的能力低下，且其肝脏药物代谢能力不全，影响速尿与肝中葡萄糖醛酸的结合。已证明速尿在新生大鼠中的关衰期较成年大鼠长3。Mirochnick和Chemtohs分别报道速尿在低体重早产儿中不仅半衰期长，而且连续应用可导致体内蓄积而达到引起听力损害的血药浓度。2.2.3.2局部因素局部因素包括外淋巴和内淋巴间隙开放、血迷路屏障和对耳毒性药物的内在敏感性。耳蜗对声音反应同时，内外淋巴间隙开放，耳毒性物质进入内耳组织，内耳也存在着类似血脑屏障的血迷路屏障，无论儿童还是未成年大鼠，该屏障的通透

8、性均较成年高3。速尿的耳毒性损害更可能是全身因素与局部因素共同作用的结果。这一观点在早产儿治疗中有指导意义，所以多次授受速