用qstr模型预测苯酚类化合物大鼠经口的急性毒性

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1、用QSTR模型预测苯酚类化合物大鼠经口的急性毒性作者：孙也之闫心丽李佐静　孟繁浩【摘要】对39种苯酚类化合物大鼠经口急性毒性（LD50）的定量结构毒性效应关系（QuantitativeStructureToxicityRelationships，QSTR）进行了研究。采用HyperChem7.5中MOPACAMI量子化学法计算了39种苯酚类化合物的13种量子化学结构参数。其中取22个化合物作为样本集对LD50进行多元逐步回归分析，得到最佳方程，该方程的相关系数R2=0.9749。应用所建立的QSTR模型验证了苯

2、酚类化合物的LD50值。经过17个预测样本对该模型进行验证，结果表明该模型具有很好的预测能力。同时分析了苯酚类化合物的毒性机理。【关键词】苯酚类化合物急性毒性定量结构毒性效应关系　　AbstractQuantitativestructuretoxicityrelationship(QSTR)oleculardescriptors.R（MolarRefraction，摩尔折射率）、Polar（Polarzationenergy，极化能）等。通过对苯酚类化合物及所选各种量化参数采用多元逐步回归建立了苯酚类化合物大鼠经

3、口急性毒性（LD50）的定量结构毒性效应的QSTR模型，经过17个预测样本对该模型进行验证，结果表明该模型具有很好的预测能力,并对苯酚类化合物的毒性机理进行了探讨。　　1研究方法　　1.1数据采源大鼠经口急性毒性（LD50，半数致死量）数据来自我们对上一步初步筛选得到的自变量进行共线性检验结果见表2。通过比较P值，对自变量进行进一步的筛选，有显著性的是BE、TE、EE。表2共线性检验结果（略）为了得到更准确的模型，我们把BE、TE和EE3个参数的交叉项考虑在内，交叉项的变量设置如下：EB=EE*BE；ET=EE*T

4、E；BT=BE*TE。再加上BE、TE和EE等共6个变量采用无截距向前回归方法对确定的变量进行模型拟合，检验结果见表3。表3参变量参数估计分析（略）从表3中，通过比较P值，可以看出对模型有显著性影响的自变量包括BE、EB和BT。然后，对它们进行了预测和共线性检验，得到了新的线性模型：LogLD50=-3.67940*BE-0.02201*EB+0.09316*BT，R2=0.9749。从方程相关系数（R2）接近于1，变量BE和交叉项EB和BT对模型有显著性影响。我们利用回归方程进行预测和残差分析，结果表明该模型拟合较

5、好，结果见表4。表4预测和残差分析（略）　　3结果与结论通过建模过程的分析，我们得到了如下模型：LogLD50=-3.67940*BE-0.02201*EB+0.09316*BT，R2=0.9749从上面的模型可以看出，BE以及交叉项EB、BT对LD50（大鼠口服半数致死量）影响甚大，LD50随着BE和交叉项EB的增加而减小，随着交叉项BT的增加而增加。而半数致死量越大，说明化合物的毒性越小。因而，此模型表明，BE和交叉项EB与苯酚类化合物的毒性呈正相关；交叉项BT与苯酚类化合物的毒性呈负相关。用17种苯酚类化合物对

6、模型的预测能力进行验证，结果发现该模型的预测能力较好，残差较小，结果见表5。说明结构参数的交互作用确实对毒性指标值产生显著的影响，因而在考虑了交叉项后，确有交叉项经筛选进入拟合模型，并使模型的预测准确度得到提高。表5预测样本化学参数及模型预测结果（略）　　4讨论分析数据表明一个药物开发中主要损耗或失败的原因，很多是动物毒性引起的［7］。目前，人们已越来越认识到化合物设计早期阶段毒性预测的至关重要性，并认为计算机辅助毒性预测方法是在药物和农药开发过程中，降低因毒性失败和经费开支的有效途径之一。LD50是评价化合物毒性大

7、小的最常用指标，它反映受试动物群体中大多数动物的感受性的平均水平，具有较高的重现性和稳定性。在QSTR研究中，线性回归分析是最广泛使用的一种定量方法［8］，我们采用计算机应用程序来计算化合物的量化参数，并把各个参数的交叉项考虑在内，利用线性回归方法得到了苯酚类化合物的毒性预测模型（相关系数为0.9749），该模型具有较好的预测能力。　　需要说明的是，在计算结构参数前，如不将结构图规则化，因手绘角度的差异，会导致所得参数值出现偏差，以致难以重现。在进行几何优化时是按梯度小于0.01来进行的，结果梯度仍进入模型，并和毒性

8、呈较强的正相关关系。说明梯度作为反映化合物结构稳定性的参数，与化合物的活性高度相关，因而对优化时的限定条件可做进一步的探讨。【参考