动脉粥样硬化与炎症反应关系的研究进展

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1、动脉粥样硬化与炎症反应关系的研究进展【关键词】动脉粥样硬化；炎症；冠状动脉疾病　　关于动脉粥样硬化(AS)的发病机制曾有以下几种学说：脂质浸润学说、血小板聚集和血栓形成学说、单克隆平滑肌细胞增生学说及免疫学说和损伤反应学说，其中损伤反应学说和由此发展而来的炎症理论，较为全面地解释了AS的形成发展过程。目前认为，AS从发生发展到转归的全过程就是一个慢性的炎症过程，众多炎症细胞和炎症介质参与其中〔1〕，但炎症参与AS过程的作用机制至今尚未完全阐明，目前研究主要集中于各种炎症细胞、炎症介质的作用及相互关系方面。　　1各类细胞在AS

2、中的作用AS病灶内存在内皮细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、平滑肌细胞和肥大细胞等主要细胞，目前研究较多且与AS发生和发展关系较为密切的炎症细胞是单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞。　　1.1血管内皮细胞　　血管内皮细胞受损和功能减退是AS发生的启动环节，其功能减退主要表现在正常的抗凝、抗氧化和抗细胞黏附作用减弱。氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)是造成内皮细胞损伤，诱导内皮细胞促炎症细胞因子和促炎症分子表达的主要原因，其氧化修饰过程可能发生在细胞溶酶体内〔2〕。鉴于oxLDL对AS形成有着重要作用，清除oxLDL可能是治疗AS有前途的策

3、略〔3〕。这些高表达的促炎症介质其主要作用是诱导包括单核细胞和淋巴细胞等在内的白细胞向血管炎症部位游走、黏附、聚集并穿越血管壁，促进AS形成和发展〔4〕。此外，血管内皮细胞对血流切应力的改变较敏感，后者可改变内皮细胞结构并触发其胞内信号转导和相关基因表达〔5〕。　　1.2单核细胞/巨噬细胞　　巨噬细胞在AS发病中起着关键作用。AS病灶内的巨噬细胞来源于循环中的单核细胞，单核细胞进入血管壁被视为AS发生的关键步骤。单核细胞趋化蛋白1(MCP1)是诱导单核细胞迁移最重要和最强的诱导剂，而巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)是诱导单

4、核细胞分化为巨噬细胞最主要刺激因子。巨噬细胞可表达多种清道夫受体(SRs)包括清道夫受体A(SRA)、清道夫受体BⅠ(SRBⅠ)、CD36、CD68及磷脂酰丝氨酸等。活化的巨噬细胞一方面借助于细胞膜上的SRs大量摄取oxLDL，造成细胞内脂质聚集，胆固醇分布及代谢障碍；另一方面oxLDL可以造成巨噬细胞内胆固醇外流途径受阻。这两方面的因素可促使胆固醇在巨噬细胞内蓄积，最终使巨噬细胞转变为泡沫细胞，泡沫细胞的出现是斑块病变早期的细胞学特征。此外，oxLDL还可诱导巨噬细胞产生MCSF，维持巨噬细胞在局部的存活，并促

5、进巨噬细胞表达SRs,如CD36。最近Park等〔6〕报道，在oxLDL作用下，CD36可改变细胞骨架动力，加速巨噬细胞播散并抑制其迁移，使动脉内膜捕获巨噬细胞从而促进AS的发生，但在CD36缺乏的小鼠此现象不发生。同时该研究发现抗氧化剂及NADPH氧化酶抑制剂通过抑制巨噬细胞生成活性氧(ROS)，可以恢复oxLDL作用下的巨噬细胞迁移，从而减少巨噬细胞源性泡沫细胞的黏附及在内膜中的播散，这种对巨噬细胞不可迁移特性的逆转，有望使泡沫细胞具有迁移能力，而该能力是细胞移出和病损消退所必需的，从而使逆转AS成为可能〔7〕。另有研究

6、表明，阿托伐他汀可使oxLDL所诱导的巨噬细胞中CD36mRNA与其蛋白质的表达下调，并可使脂质蓄积减少〔8〕。巨噬细胞可分泌基质金属蛋白酶(MMPs)。MMPs属于依赖锌的内生酶超家族，在斑块破裂过程中起着重要作用，其主要包括间质胶原酶、基质蛋白酶、明胶酶和膜型MMPs。其中最主要的是基质金属蛋白酶9(MMP9)，其可降解多种胶原和明胶，能够特异地降解细胞外基质，削弱纤维帽结构，促进斑块破裂。新近临床研究显示，经过罗格列酮干预，可上调巨噬细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的表达，下调MMP9的表达，在急性

7、冠脉综合征(ACS)患者中尤其明显，并可能存在稳定AS斑块的作用〔9〕。巨噬细胞凋亡在AS形成中同样起重要作用，巨噬细胞凋亡造成的AS斑块形态学改变(尤其是帽/核比值的变小)，会影响斑块易损性，从而造成斑块的不稳定。引起巨噬细胞凋亡的机制与Fas/Fas配体、一氧化氮、p53、CD14及细胞因子如干扰素γ(IFNγ)等介导的各种不同的途径有关。B细胞淋巴瘤/白血病2(Bcl2)是一种关键性的细胞生存分子，已证实敲除巨噬细胞中Bcl2的载脂蛋白E基因敲除(ApoE/)的小鼠比未敲除巨噬细胞中Bcl2的ApoE/

8、小鼠斑块内细胞凋亡数目增加40%～45%，表明巨噬细胞中的Bcl2在减少巨噬细胞凋亡中起保护作用〔10〕。　　1.3淋巴细胞　　近年发现，T淋巴细胞(以下简称T细胞)介导的免疫反应在AS的形成、发展中具有重要的作用〔11〕。晚期AS斑块中存在的T细胞大部分为C