非梗阻性无精子症遗传学诊断方法.doc

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1、非梗阻性无精子症遗传学诊断方法摘要：在男性不育因素中，由遗传缺陷引起的非梗阻性无精子症所占比例重大。探讨非梗阻性无精子症的遗传学病因对于其诊断、治疗都有相应地临床意义。本文就非梗阻性无精子症的遗传学诊断方法及其他辅助检查进行综述。关键词：非梗阻性无精子症；染色体异常；Y染色体微缺失；男性不育病因有很多。近年研究表明，由遗传缺陷包括基因突变和染色体异常所引起的精子发生障碍不育估计占男性不育因素的30%[1]。无精子症在男性不育患者中的比例约为10％-15％[2]，根据输精管道是否通畅可将其分为梗阻性无精子症(obstr

2、uctiveazoospermia,OA)和非梗阻性无精子症(non-obstructiveazoospermia,NOA)。NOA又称原发性无精子症，是指睾丸生精功能障碍，不能产生或只产生极少量的精子，导致精液中没有精子。本文就NOA的遗传学诊断方法及其他辅助检查进行综述。1.非梗阻性无精子症的概述非梗阻性无精症包括唯支持细胞综合症、生精阻滞、生精功能下降三种，其病理诊断标准为:①唯支持细胞综合症：所有曲细精管只含有支持细胞，未见生精细胞；②精子成熟阻滞：睾丸曲细精管中未见精子，但存在精原或精母细胞，或精子细胞；③

3、生精功能下降：睾丸曲细精管中可见各个生精阶段的细胞，包括精子，但数量减少。近年来随着男性生殖研究的进展，使我们对NOA的病因和治疗都有了新的认识。NOA通常由先天或后天因素导致，常见的先天因素包括先天性睾丸发育不全（Klinefelter综合征）、隐睾以及唯支持细胞综合征等。而后天因素则主要是环境污染，长期接触有毒物质（如铅、苯等），青春期腮腺炎导致睾丸炎，以及长期服用棉子油导致的生精细胞受损等。NOA患者中大约50%可以通过显微外科取精或睾丸穿刺取精用辅助生殖技术获得子代。无法获得精子的NOA患者多选择AID解决生

4、育问题，或抱养孩子或放弃生育要求。在其睾丸内无法找到精子的这部分非梗阻性无精症患者，包括生精阻滞与精母细胞和唯支持细胞综合征，通常采取从睾丸或附睾穿刺取精等有创操作，每一次切开缝合均可能影响到睾丸组织的血供[3-4]，术后超声检查证实，80%的患者行开放翠丸活检切口处及其周围部分组织会发生梗死，常发生睾丸内血肿;若行多点活检和增加活检组织的量以增加精子获得的机率，则可能对无精症患者尤其是小翠丸症者造成翠丸永久性损害[5]。各种精子获得方法成功率也有差异，经皮附睾精子抽吸术存在20%的失败率，Friedler等[6]报

5、道NOA患者细针穿刺和开放活检的取精成功率也不高，分别为11%和43%，schiegel等[7]将活检时的翠丸组织作选择性显微切割，可使精子检出率由45%提高到63%，研究发现即使用显微切割这种肇丸取精成功率最高的显微切割辜丸精子抽吸术也还有近一半的患者体内无法找到精子。因此临床上通过外科手术取精用于ICSI不能完全解决无精症患者的不育问题。2.非梗阻性无精症的遗传学分析引起男性不育的原因大致可分为睾丸前性（内分泌疾病等），睾丸性（遗传因素等）和睾丸后性（免疫因素等）。遗传因素正越来越得到重视,是目前的研究重点[8]

6、。由遗传缺陷包括基因突变和染色体异常所引起的精子发生障碍估计占男性不育因素的30%[9-10]。虽然常染色体和X染色体异常也是引起男性不育遗传因素的一方面，但由于Y染色体与男性性别分化之间的密切关系，Y染色体自然就成为研究不育男性染色体异常的主要目标。2.1染色体水平上分析2.1.1性染色体异常1.Klinefelter综合征(KS)KS患者核型为47,XXY，该病在新生男婴中的发生率约为1/l000[11]，青春期后表现临床症状。1942年Klinefelter、Reifenstein和Albrght[12]最早描

7、述了该病的临床特征：如睾丸小，无精子，阴茎发育不良，乳房过度发育，腋部、阴部等毛稀少，先天性心脏病，有的会表现出轻度到重度的智力和精神障碍，精液中常无精子，性功能较差，多因不育或性生活不正常而就医。1959年Jacobs用细胞遗传学方法发现了致病原因是性染色体的异常。47,XXY核型的产生与减数分裂时性染色体的不分离有关，其中60%是母亲的染色体不分离。有5/6的不分离发生在第一次减数分裂，1/6发生在第二次减数分裂。出生患儿的风险随母亲年龄的增加而增大，母亲年龄增大引起卵子发生时期减数分裂不分离，使卵子含24,XX

8、，和精子受精时则形成47,XXY；也可能是由于异常精子发生，在一个精子中含24,XY，此精子与卵子结合而形成47,XXY[13]。可能会影响决定男性性状的基因产物的表达水平，从而造成患者雄性激素水平异常，而影响患者生殖器官的发育，进而影响其生育功能导致无精子症。而嵌合体的睾丸中存在一定数量精细胞,可产生少量精子。最近有研究[14]表明：该病患者