自由基与衰老及延缓衰老药物干预

《自由基与衰老及延缓衰老药物干预》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、自由基与衰老及延缓衰老药物干预【关键词】自由基；衰老；脂褐素；细胞凋亡；药物干预　　衰老是一持续的变化过程，对于人类而言，指人在中年以后，随着年龄的不断增高，机体的新陈代谢逐渐进入衰退，各器官功能开始降低而逐渐转入老化状态。人类为什么会衰老这一问题，自古以来就是人们梦想揭开的迷,更是国内外生物学家与医学家关注的问题之一。关于衰老的发生发展有过许多种学说，其中已被广泛接受的是DNA损伤学说、交联学说,而越来越多的研究显示，人体衰老主要是人体的保养及修复系统有缺陷或功能的减退。目前具有本源性解释的衰老机制是自由基学说。40多年前人们就已注意到自由基与

2、衰老的关系，人体内过多的自由基是引起人类老化的“元凶”。　　1自由基与衰老　　1.1自由基的生成与淬灭　　机体在正常生命活动过程中（如细胞呼吸作用、线粒体内的氧化过程）会产生超氧阴离子自由基（・O-2）、羟离子自由基（・OH）、过氧化氢自由基（・OOH）、氢自由基（・H）、脂质自由基（L・）、脂质过氧化自由基（LOO・）、有机自由基（R・）、有机过氧化自由基（ROO・）等。其中与生命关系密切的是・O-2。自由基在人体代谢中

3、发挥着重要的作用，许多生理过程，如线粒体和微粒体的氧化还原反应，白细胞对病原体及肿瘤细胞的杀伤作用均需・O-2参与。正常情况下，体内的自由基可被机体内的防御系统-抗氧化酶（如超氧化物歧化酶，SOD）和抗氧化剂（如维生素E）清除而不会造成危害。　　1.2自由基在衰老发生发展中的作用　　人类年龄≥50a体内的SOD活性开始降低，≥60a下降更明显。谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPX）和过氧化物酶（CAT）也有类似的情况。抗氧化酶的活性降低导致机体内自由基的清除减慢。而许多因素如紫外线、X射线、γ射线、香烟烟雾、氧化性环境污染物、电离子辐射等

4、都会诱发正常代谢以外的异常自由基的产生。过多的自由基可造成机体内的DNA、蛋白质和脂类的损伤［1，2］，损伤的积累导致细胞衰老或死亡。　　1.2.1脂褐素的形成　　自由基性质活泼，且极不稳定，容易与其它物质发生反应而生成新的自由基及高氧化合物。尤其是・O-2和・OH，它们是最活泼也是最具有危害性的自由基，它们可以与相邻的任何生物分子起反应。过量的・O-2和・OH氧化细胞膜中不饱和脂肪酸引起脂质过氧化、交联、聚合成脂褐素（一种难以消除的惰性废物），它堆积在细胞内毒害细胞，阻止细胞内物质和信息的

5、传递［2］。脂褐素在皮肤细胞中堆积，形成老年斑；在脑细胞中堆积，则会引起记忆减退或智力障碍，甚至导致老年性痴呆症；在心肌细胞中堆积，心脏功能减退［3］。胶原蛋白聚合则引起皮肤失去张力和弹性，皱纹增多以及老年性骨质增生。这些都是衰老的基本特征。　　1.2.2线粒体DNA突变　　人类线粒体DNA（mtDNA）为一环状双链超螺旋DNA，存在于线粒体基质中。mtDNA与核DNA（nDNA）相比，其特殊性是：mtDNA裸露，无组蛋白保护且缺乏有效的修复系统，因此其突变率比nDNA高10～100倍，并且能在细胞内不断积累；mtDNA具有极其经济的基因排列，没

6、有内含子确有部分区域基因重复使用，因此任何突变都可能造成重要功能的病理性变化。・O-2和・OH能与mtDNA分子中的胸腺嘧啶、尿嘧啶、鸟嘌呤等发生反应，引起mtDNA的碱基替换、重组或片段缺失，造成生殖细胞系与体细胞系mtDNA突变。　　生殖细胞系mtDNA突变，可引起遗传性氧化磷酸化（OXPHOS）能力缺陷而导致过早发生退行性疾病。体细胞系mtDNA突变的积累与人类组织器官（脑、心肌、骨骼肌、皮肤、肝、卵母细胞及精子）、机体的衰老及许多老年性退行性疾病密切相关。现已发现mtDNA片段缺失或点突变，可导致机体老化、心肌

7、缺血、老年心衰等老年性心脏疾病的发生；衰老心肌中mtDNA片段缺失和OXPHOS中酶活性下降可导致自由基介导的脂类过氧化反应加速［4］，这可能是形成动脉粥样硬化斑块的原因之一。另有研究表明：以渐进性痴呆和大脑皮质萎缩为特征的老年性疾病如阿尔采默病（AlzhEimer’sdisease，AD）和亨廷顿病（Huntingtondisease，HD）等的发生发展均与mtDNA突变和OXPHOS缺陷有关。　　1.2.3诱导细胞凋亡　　死亡是生命过程中的一个组成部分，机体的死亡就是细胞死亡。细胞死亡的方式有两种：即坏死与凋亡。细胞坏死是指在其它因素的影响下

8、组织细胞新陈代谢的终止；细胞凋亡是指细胞程序化死亡，它是一个主动的、有控的，在调节机体细胞数量上起着与有丝分裂互补作用的重要的生理学过程