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1、他克莫司国内首例换脸术患者的个体化用药论文贾艳艳，文爱东，毕琳琳，郭树忠，韩岩，张旭东【摘要】目的：研究他克莫司（FK506）在换脸术患者体内药动学特征及规律，并以此为依据制定个体化给药方案，确保免疫抑制剂FK506用药的安全有效.方法：口服FK506达稳态后.freelax为1.5h，最大全血浓度Cmax为51.4ng/mL，消除半衰期T1/2为13.4h,曲线下面积AUC0-12为600.58ng/(mL·h)；治疗窗谷浓度范围控制在15~20ng/mL,活检检验和实验室检查结果显示FK506的剂量控制在安全的治疗窗内，移植术后未出
2、现严重的排异反应和明显的免疫抑制剂的毒副作用.结论：FK506治疗窗谷浓度范围15~20ng/mL具有良好的免疫抑制效果，此浓度范围既可满足此患者免疫抑制作用，又可减少FK506的毒副作用.【关键词】换脸术；他克莫司；个体化用药；药代动力学0引言2004年全球首例换脸术［1-2］在法国取得成功.我院于200604成功完成世界第二例换脸术，移植了包括皮肤、表情肌、上唇全层和鼻的全组织，并吻合了动脉、颈外静脉和面神经.免疫抑制剂术后个体化用药，是保证被移植组织有功能性长期存活的关键因素之一［.microsurg.org/ftGuideli
3、nes.pdf］.迄今国内外尚未见FK506在换脸术患者体内药动学研究报道,.freel萎缩性瘢痕，右面至下颌可见长约14cm的不规则线性萎缩性瘢痕，色略红；左额部至左上脸可见“工”字形线性萎缩性瘢痕，总长约20cm，严重影响其外观和功能，需要换脸术再修复.患者自愿签署了同意颜面部复合组合异体移植术的“知情同意书”（200510），并将上报西京医院伦理委员会审批［3］.1.2方法1.2.1免疫抑制剂的治疗方案本患者采用“四联”用药方案［1-3］，即他克莫司（FK506）+霉酚酸酯（MMF）+皮质激素+塞尼哌.术中给予FK506针剂10
4、mg和甲基强的松龙（MP）500mg冲击.术后第1日给予MP250mg，每日递减40mg至130mg，第5日改服强的松80mg，每日逐渐递减15mg，维持在25mg/d；术后3dFK506开始剂量为13mg/d,分2次口服（早晚6：00避免饮食影响），以后依据FK506血药浓度和临床诊断结果调整剂量；霉酚酸酯（MMF）开始剂量为1000mg/d，分2次口服，逐渐增加剂量到1500mg/d，分两次口服；塞尼哌为术后辅助用药.结果进行有效性［4］和安全性［5-9］的评价.1.2.2全血样品采集与预处理FK506达稳态后，在早6：00服药前及
5、服药后0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,2.5,3,4,6,8,12h分别抽取患者静脉血2mL，置于肝素抗凝试管中，-20℃冰箱保存待测.所有采集标本均在24h内用微粒子免疫分析仪（EMIA:AbbottLaboratories,DiagnosticsDivision,USA）及FK506单克隆抗体试剂盒，AbbottPark,IL60064USA（NO.38236M100）进行FK506全血测定.样品预处理：精取混悬均匀的全血稀释样品150μL,精密加入150μL蛋白沉淀剂（硫酸锌的甲醇、已丙醇溶液），该方法标准曲线的范围为
6、0~60μg/L,标准曲线方程：ρ=33.583-0.0922A(ρ为浓度，A为实测比率，相关系数r=0.93).测得值的批间和批内变异系数小于5%.测定采用Mode1方式，同时加入高、中、低不同浓度的标准FK506全血质控品.2结果2.1药动学以DAS2.0药动学统计软件对FK506全血浓度时间数据进行统计，以梯形法求得FK506全血药时曲线下面积AUC，以FK506消除项的全血浓度对时间数据回归求得FK506的消除半衰期T1/2，Tmax,Cmax值采用实测值，所得的药代动力学参数为：达峰时间Tmax为1.5h，最大全血浓度Cma
7、x为51.4ng/mL，消除半衰期T1/2为13.4h，曲线下面积AUC0-12为600.58ng/(mL·h)（图1）.2.2FK506的个体化用药方案该患者术后4mo共测定FK506浓度44次，15~20ng/mL为颜面部异体移植后1~2L）/剂量（mg/kg）表示FK506口服剂量与浓度的关系(图2，3).将不同时间点给药剂量和浓度谷值进行统计，探索出合适的给药剂量，合适的治疗窗范围，为个体化用药提供依据（图4）.图1FK506全血浓度时间曲线（略）图2术后4moFK506用量与谷浓度的关系（略）图3术后4moFK506的用量及
8、相应谷浓度值（略）图4术后4moFK506谷浓度/剂量比值的变化趋势（略）2.3有效性和安全性评价术后12d血清细菌培养出现阳性，经专家组反复论证后给予左氧氟沙星和万古霉素及时控制感染的发生；术后1mo被移
