炎症与肿瘤淋巴管生成的关系论文

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1、炎症与肿瘤淋巴管生成的关系论文【摘要】肿瘤微环境中存在着大量的炎症细胞和淋巴管生成。炎症细胞、促炎细胞因子和COX-2等在肿瘤淋巴管生成过程中发挥了重要作用。针对这些因素，人们有望找到拮抗肿瘤转移的新靶点。【关键词】炎症肿瘤RelationshipbetmationandTumorLymphangiogenesisKeymation;tumor;lymphangiogenesis1863年VirchoRNA等表达较高，含有淋巴管的肿瘤组织范围和新生微淋巴管密度（lymphaticmicrovesseldensity，LMVD）也较非炎性乳癌高。Schoppmann等7发现乳腺癌中V

2、EGF-C表达与瘤周炎症反应呈正相关。在早期宫颈癌中，间质炎症反应与LMVD具有相关性，可作为独立的预后因子8，提示炎症促进了肿瘤淋巴管生成。但肿瘤淋巴管生成与其他炎症反应中的淋巴管生成是否具有一致性还不清楚。2炎症细胞与肿瘤淋巴管生成2.1巨噬细胞炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分。其中，肿瘤相关巨噬细胞（tumorassociatedmacrophages，TAM）是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群，约占炎症细胞总数的30%~50%。TAM来源于外周循环血中的单核细胞。单核细胞的招募、分化、存活和增殖组成了TAM形成的过程9。单核细胞的招募与许多肿瘤来源的趋化因子有关，如CC趋化因

3、子配体2（CCL2）、VEGF、集落刺激因子-1（CSF-1，又名M-CSF）和胎盘来源的生长因子（PIGF）等，其中以CCL2最为重要。当单核细胞迁移到肿瘤组织后，在局部缺氧、高乳酸等微环境中分化成为巨噬细胞，即TAM。在此过程中，肿瘤细胞或间质细胞分泌的IL-10起到了“开关”的作用，它能诱导单核细胞分化成TAM而不是树突状细胞（dendriticcells，DC）10。以前多认为TAM只是杀灭肿瘤细胞的效应细胞，但现在越来越多的证据显示，TAM参与了肿瘤发生、生长、侵袭和转移的过程，尤其是与肿瘤血管生成和淋巴管生成密切相关。Schoppmann等11检测到宫颈癌细胞能表达VE

4、GF-C和VEGF-D，瘤周间质TAM也能表达VEGF-C、VEGF-D及VEGFR-3；外周血中的VEGFR-3+单核细胞受到宫颈癌细胞表达的VEGF-C及其他炎性因子的趋化，进入间质后转化成巨噬细胞，随后表达VEGF-C、VEGF-D和VEGFR-3，诱导瘤周淋巴管生成并导致肿瘤转移的发生。Bjorndahl等12发现在VEGF-A过表达的小鼠T241纤维肉瘤中，VEGF-A刺激了瘤周淋巴管生成并导致肿瘤发生淋巴系统转移，而其间质中有大量的炎症细胞（包括表达VEGFR-1+巨噬细胞）浸润。在恶性黑色素瘤中，外源性的VEGF-C不仅可以诱导淋巴管生成和血管生成，还可以募集巨噬细胞

5、13。在恶性胶质瘤和成胶质细胞瘤中，超过50%的VEGF-C阳性细胞是巨噬细胞14。2.2树突状细胞DC在体内广泛分布，但数量很少，仅占外周血单核细胞的1%以下。DC能激发初始T细胞免疫反应，是目前所发现的最重要的抗原呈递细胞，其生物学功能表现为高效捕获抗原、较强的迁移能力以及高表达能激活T细胞的表面分子。DC可分为不成熟和成熟两种状态：不成熟的DC具有高效的抗原捕获和处理功能，但对T细胞的激活作用较弱；而成熟的DC的主要功能是抗原呈递，此时其抗原捕获能力已大大削弱。不成熟状态的DC可以被炎性刺激因素诱导而趋于成熟。钥孔血蓝蛋白（keyholelimpethemocyanin）作为

6、一种强抗原可以诱导DC从不成熟转变为成熟状态，同时获得激发T细胞免疫的能力。肿瘤患者大多局部DC功能低下，数量减少，容易产生免疫耐受，是肿瘤细胞逃脱免疫防御的原因之一。Hamrah等15发现在VEGF-C存在的炎症角膜中，DC可以从外周血迁移至淋巴结，提示VEGF-C对其具有趋化作用，淋巴结中DC密度增加与淋巴管生成密切相关；此外，正常角膜中的DC仅表达VEGFR-3，而炎症条件下的DC可以表达VEGF-C和VEGFR-3，推测促炎细胞因子可能调控DC表达VEGF-C，再通过VEGR-3通路来促进淋巴管生成。在肿瘤中，VEGF-C促进了抗原呈递细胞与淋巴管内皮细胞（lymphati

7、cendothelialcells，LEC）间的相互作用，有利于抗原呈递细胞进入淋巴管，此过程与肿瘤细胞通过淋巴管扩散过程类似16，但功能不同。Takahashi等17发现，低DC密度的胃癌患者预后不良，但表达VEGF-C的水平较高，两者具有相关性。Chen等18用针对VEGF-C的小干扰RNA来处理小鼠乳腺癌，发现处理组较未处理组CD8+T细胞和CD11b-CD11c+DC密度显著增高。由此可见，肿瘤中高表达的VEGF-C降低了DC的功能，从而造成免疫抑制；通过下调