肿瘤淋巴管生成与淋巴结转移

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1、肿瘤淋巴管生成与淋巴结转移【摘要】淋巴结转移是肿瘤转移的重要途径，也是判断预后的主要指标。随着淋巴管内皮标记物的发现，关于肿瘤如何诱导淋巴管生成及促进肿瘤的淋巴结转移成为研究的热点。现将肿瘤淋巴管生成及其调节、淋巴管内皮标记物以及淋巴管生成与肿瘤转移诸方面作一综述。【关键词】肿瘤淋巴管生成淋巴结转移肿瘤淋巴结转移是大部分肿瘤难于治疗、导致死亡的重要原因，存在淋巴结转移与否对评估患者预后有重要价值。以前已有一些关于肿瘤细胞如何诱导肿瘤相关的淋巴管生成，促进肿瘤的淋巴结转移及肿瘤细胞如何从原发肿瘤逃逸并如何进入淋巴管的研究。但随着淋

2、巴管标记物的发现，肿瘤淋巴管生成及淋巴结转移又成为一个新的研究热点。本文就肿瘤淋巴管生成及其调节、淋巴管内皮标记物以及淋巴管生成与肿瘤转移等作一综述。1肿瘤淋巴管生成及其调节淋巴管是肿瘤细胞转移的主要途径。因此，研究肿瘤组织中淋巴管的生成及其调节因素对研究肿瘤淋巴结转移有重要意义。在成熟的组织中,毛细淋巴管是从已有的淋巴管上以出芽方式生长,这与新生血管自毛细血管或毛细血管后静脉出芽生长类似。但肿瘤组织中是否有新生淋巴管和功能性淋巴管存在争议。11肿瘤组织中功能性淋巴管的分布及结构特点Padera等〔1〕研究推测瘤内缺少功能性淋

3、巴管可能原因是：逐渐生长的肿瘤细胞使瘤内压力增高，淋巴管坍塌；瓣膜结构的缺少不能有效地摄取组织液；浸润的肿瘤细胞破坏淋巴管。并用3种不同显微淋巴管造影术测定肿瘤淋巴管,发现血管内皮生长因子_C(VascularendothelialgroRNA只在肿瘤细胞中表达,提示蛋白水解过程发生在癌细胞内。Krishnan等〔4〕研究表明VEGF_C和_D在培养的肿瘤细胞中不表达，但在瘤体内表达，提示肿瘤微环境的分子组成可能对决定这些因子的表达具有举足轻重的作用。在VEGF_D基因缺陷型的突变鼠中，没有表现出淋巴管缺陷的相应病理学改变。这表

4、明VEGF_D在淋巴管生成中没有起到主要作用，可能由未知的配体作用于VEGFR_3以补偿VEGF_D的功能〔5〕。在VEGFR_3的基因敲除鼠的研究中，出现原始脉管丛塑型缺陷,胚胎是致死性的。VEGFR_3的抗体mF4_31c能抑制VEGFR_3介导的淋巴管出芽生成，但对已存在的淋巴管不受影响〔6〕，也可以诱导已经形成的淋巴管退化，而对血管无影响。环氧化酶_2可通过EP1/Src/HER22/Neu途径上调VEGF_C基因表达〔7，8〕。Franchi等〔9〕在A431细胞系中证实NO能调节VEGF_C转录水平，促进其转录，通过

5、VEGF_C促进淋巴管生成。钙依赖的细胞粘附分子(CD56)的功能缺失诱导的肿瘤淋巴结转移也是通过VEGF_C和_D介导的淋巴管生成起作用的〔10〕。纤维连接蛋白通过作用于其配体整合素α5β1来增强VEGF_C介导的受体VEGFR_3的磷酸化〔11〕。有研究，白细胞介素_7可能是肿瘤中VEGF_D表达的重要调控因子〔12〕。2淋巴管内皮标记物肿瘤的淋巴结转移的研究落后于血管，主要是缺乏特异性的淋巴管标记物来区别血管及淋巴管。以往主要根据淋巴管的组织形态学来鉴定：管壁薄,内皮细胞间连接不紧密，通常呈层叠状;基底膜不完整,通透性大；

6、管腔内无RBC等来区别血管与淋巴管，但有时也很难区分。因此寻找特异性的标记物对淋巴管的研究至关重要。21VEGFR_3它是第一个被发现的淋巴管内皮分子标记物，属于酪氨酸激酶受体，其结构与VEGFR_1，_2具有同源性。它在胞外区由7个免疫球蛋白同源结构区组成，胞内是酪氨酸激酶区。胚胎发育早期,VEGFR_3广泛表达于脉管内皮细胞，出生后只限于在淋巴管内皮细胞上表达。已有免疫组化研究表明，VEGFR_3在正常乳腺组织和乳腺纤维腺瘤组织中的血管内皮细胞上有弱表达，在乳腺癌中的血管内皮细胞上有显著表达。此外，它还可以表达在神经内分泌

7、器官、慢性组织损伤及一些树突状细胞和巨噬细胞中，故VEGFR_3能否作为一种特异性的肿瘤淋巴管标记物仍有待研究。22淋巴管内皮透明质酸受体_1（Lymphaticvesselendothelialhyaluronanreceptor_1，LYVE_1）LYVE_1是与CD44具有同源性结构的一种糖蛋白。它首先作为透明质酸的受体在淋巴管壁上被鉴定出，并分布于淋巴管内皮细胞质内，具有从组织中摄取透明质酸盐并转运至淋巴液的作用。LYVE_1还可能结合由透明质酸包被的淋巴细胞并将其运输到淋巴结。它正常表达在胎盘早期的静脉、合体滋养细胞

8、、肝和脾的窦状内皮细胞及巨噬细胞中〔13〕。一些学者曾认为LYVE_1特异性表达于肿瘤相关淋巴管，但研究显示肿瘤内约有10％LYVE_1阳性脉管是血管。23肾小球足突细胞膜粘蛋白(Podoplanin)Podoplanin是一种表面糖蛋白，分子质量43u，它表