儿童急性淋巴细胞白血病维持治疗的发展和研究

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1、儿童急性淋巴细胞白血病维持治疗的发展和研究【关键词】儿童急性淋巴细胞白血病　　儿童急性淋巴细胞白血病（ALL，以下简称儿童急淋）的治疗自70年代开始有了显著进展。St.Jude研究小组最先提出了根治儿童急淋的序贯治疗的全面方案［1］，该方案设计以诱导缓解、巩固、中枢神经系统（S）防治、维持这四个阶段的治疗来全力根治疾病，其中首次提出了维持治疗的概念。经过几十年的发展和实践，维持治疗对于儿童急淋治疗的必要性和重要性都得到了进一步的研究和认识。　　1维持治疗的发展　　最初提出维持治疗概念是借鉴了结核病治疗的经验，认为结核杆菌的传代时间与白血病细胞类似［1］，而延长治疗对于结核的治疗

2、是必要的。70年代有一项相关研究，在给急淋儿童5个月的标准诱导和巩固治疗后，18名儿童停止治疗，其中只有两名儿童在一年后维持缓解，57名儿童接受了每周两次的甲氨蝶呤(30mg/m2)治疗，其中37名在一年后维持缓解［2］。随后的大量研究表明维持治疗是有效和重要的。迄今为止，还没有任何一个成功的治疗方案不包括维持治疗。维持治疗通常都是以抗代谢药物为主，包括硫代别嘌呤醇和甲氨蝶呤，维持治疗的疗程约2年左右。但是，维持治疗所发挥的这种重要作用的原理却未得到明晰，一直受到关注和研究。已故的TimMcElg/m2，甲氨蝶呤的口服或胃肠外给药的起始剂量为20～40mg/m2，如果近期接受强

3、化疗，预期骨髓耐受减低的病人，可以选择较低药物剂量；（2）TPMT缺乏的纯合子病人口服巯嘌呤的剂量应该较常规剂量减少10%～20%；（3）由于有研究显示早晨口服药物者复发风险增加［11］，因此推荐晚上口服巯嘌呤和甲氨蝶呤，同时最好不进食（尤其是牛奶），以避免其生物活性受到影响；（4）两种药物的剂量应该向上调整以达到外周血81和83方案［13］比较了维持治疗24个月和18个月的效果，结果8年的EFS分别为77.3%和71.2%。　　比较前BALL和TALL，延长的维持治疗似乎更有利于前者。另外有些研究显示，延长维持治疗有利于男孩，其原因尚不清楚。东京儿童肿瘤研究组织（TCCS

4、G）的研究结果显示，有一半的接受12月维持治疗的病人没有复发，说明减少维持治疗疗程的方法可能适合于某些病人，但是目前尚没有临床和生物学的指征能够说明哪种病人适于减疗程的治疗方案，也许对于MRD的研究可能会为这个问题提供新的解答。　　5维持治疗中长春新碱和激素的治疗　　70年代有4个临床试验结果显示随机接受长春新碱和激素组病人的5年EFS（68.9%）好于对照组（58.5%），但是当时的研究认为不能从此分析得出确定性的结论，由脉冲式治疗所带来的好的EFS并不等于长期无病生存。在CCG1891［14］的研究中，接受一个延迟强化的中危组病人，长春新碱和泼尼松并没有显示改善治疗结果。1

5、995年BFM研究组织启动了一个国际合作的研究进行评价，在接受BFM方案治疗的背景下，长春新碱（每周2次）加地塞米松［6mg/(m2·d)×7d］，每10周1次，维持治疗期间共6次。该研究将纳入3000个中危急淋病人，结果将提供以BFM为骨架治疗的相关信息，目前尚无结论。因此，关于维持治疗中长春新碱和激素的作用价值还有待进一步研究。　　6维持治疗中的延长鞘内化疗　　目前认为，维持治疗中延长鞘内化疗对于预防中枢神经系统ALL的作用是有效的，并且大多数病人可避免头颅放疗。但是BFMALL95和2000方案中，只在强化和巩固治疗阶段使用了11次鞘内甲氨蝶呤的注射治疗，并没有在维持治

6、疗阶段使用延长鞘内化疗，却得到了和其他研究相似的结果［15］。目前的研究数据还不能推断出延长鞘内化疗是否可以省略，对于延长鞘内化疗相关的毒副作用（瘫痪、惊厥、血栓）也需要临床随机对照研究进一步阐明。　　有的研究组织主张采用甲氨蝶呤、氢化考的松、阿糖胞苷三联鞘内注射作为中枢神经系统ALL的直接治疗，而实验室关于甲氨蝶呤和阿糖胞苷之间相互作用的研究数据却不一致，甚至矛盾。在系统给予甲氨蝶呤后，系统性激素给药可能减少大脑中甲氨蝶呤的浓度，因此COG在1996～2000年启动了CCG1952的研究，比较标危病人三联鞘内注射和单用甲氨蝶呤的作用，前者接受包括泼尼松在内的三个药物的诱导缓解

7、方案和双延迟强化，后者均未使用大剂量甲氨蝶呤，总共2027个病人随机分组治疗，结果三联鞘内注射组病人的中枢复发率减少了一半，但是相应的骨髓和睾丸的复发率有所增加，总体EFS没有明显改善，因为骨髓复发导致的OS有显著下降。三联鞘内注射加强了中枢的作用但是对系统作用不明显，该研究进一步强调了中枢复发和骨髓残留病的关系，认为可能是氢化考的松减少了甲氨蝶呤诱导的脑膜刺激和渗透性。　　综上所述，维持治疗对于急淋儿童的治疗是必须而且重要的；维持治疗通过免疫抑制发挥抗白血病细胞的作用；作为核心药物的别嘌呤