心肌缺血-再灌注损伤和心肌缺血预处理

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1、心肌缺血/再灌注损伤和心肌缺血预处理一、心肌的代谢特点心脏是一个机械作功的器官，这就决定了它具有高耗能、高耗氧、高代谢率的特点。心肌的氧摄取率高达70%，当心肌耗氧增加时，再提高氧摄取率的潜力很小，需靠扩张冠脉、增加血流量以增加氧的供应。任何造成心脏耗氧增加和/或供氧减少的因素都影响心脏作功。心肌有氧氧化的能力强而耐缺氧能力差。正常情况下，心肌的代谢基本上全是需氧的。代谢物（底物）的氧化不断地为心肌作功提供高能磷酸键；当氧供应受限时，则通过刺激无氧糖酵解产能。产能的场所主要在线粒体，耗能过程主要用于肌动蛋白和肌球蛋白的

2、结合以及各种离子泵的活动。二、心肌缺血引起的代谢变化（一）产能减少：心肌缺血使心肌组织氧供减少，线粒体氧化磷酸化减弱，ATP生成减少。尽管无氧糖酵解加强，但产能效率低。心肌的能量代谢状态与心肌缺血损伤程度有直接关系，当缺血心肌ATP含量在正常的35%以上时，缺血性损伤是可逆的；当ATP含量降至正常的20%，则产生不可逆性缺血性损伤。（二）细胞内酸中毒：心肌缺血时糖酵解加强，乳酸生成增多；CO2的蓄积可转化为H2CO3；ATP分解过程中产生H+；Ca2+与线粒体内磷酸根结合释放H+。这些变化均可使细胞内H+浓度升高。（三

3、）细胞内钙超载：下列因素可造成细胞内钙超载。1．心肌缺血时氧供和氧化底物均减少，则ATP生成减少，使各离子泵（包括钙泵）的功能减弱，导致细胞内Ca2+浓度（[Ca2+]i）增加。2．细胞内酸中毒启动Na+-H+交换，以减轻酸中毒程度；但同时细胞内Na+浓度的升高又激活Na+-Ca2+交换，导致[Ca2+]i升高。3．缺血时儿茶酚胺释放增加，通过细胞膜上的a、b受体激活Ca2+通道，使Ca2+内流增加；同时还刺激肌质网释放Ca2+。二者使[Ca2+]i升高。（四）自由基生成：缺血、缺氧时ATP代谢产物（AMP和次黄嘌呤）

4、堆积；同时，细胞内钙超载，激活Ca2+依赖性蛋白水解酶，使黄嘌呤脱氢酶(XD)变构成黄嘌呤氧化酶（XO）。在再灌注恢复血供时，XO就能催化次黄嘌呤产生大量超氧阴离子。在缺血引起心肌损害的因素中，自由基不起主要作用。（五）细胞膜通透性增加：心肌缺血时，脂肪酸氧化受阻，使游离脂肪酸、脂酰CoA及脂酰肉毒碱等堆积，它们均可使膜通透性异常增加，造成细胞内酶和小分子物质外漏，K+外流、Ca2+内流，膜内外原有的离子浓度差变小。三、心肌缺血/再灌注损伤（一）概念：缺血心肌在恢复血流后引起心肌超微结构、功能、代谢及电生理方面的的进一

5、步损害叫做心肌缺血/再灌注损伤（Ischemia/reperfusioninjury,IRI）。（二）发生机制：1．能量代谢障碍：缺血造成的细胞膜通透性增加和离子泵的功能减退导致再灌注后细胞内水肿和钙超载加重。再灌注后使再合成ATP的物质基础（如腺苷、肌苷、次黄嘌呤等）丢失，ATP合成在短时间内不能恢复。2．自由基大量生成：（1）黄嘌呤氧化酶源性氧自由基的形成增多；（2）中性粒细胞源性氧自由基生成增加；（3）线粒体源性氧自由基生成增加；（4）儿茶酚胺分泌增多，儿茶酚胺氧化能产生具有细胞毒性的氧自由基；（5）体内清除自由

6、基能力下降：正常体内存在抗氧化系统，主要有SOD、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）。这些酶类将正常产生的自由基分解代谢掉。但在IRI时，体内抗氧化酶类和抗氧化剂被大量消耗，使自由基清除不足，最终造成自由基增多。自由基的增多损伤生物膜，使酶活性降低，引起细胞内Ca2+超载，诱导炎性介质产生。IRI时，自由基生成增多和细胞内钙超载两者互为因果。3．钙超载：（1）原因：①生物膜受损，细胞膜通透性增加：缺血缺氧时细胞膜的损伤为再灌注时Ca2+的内流创造了条件。缺血缺氧引起的细胞内酸中毒，再灌注时通过H+

7、-Na+交换和Na+-Ca2+交换而使[Ca2+]i增加。②线粒体功能障碍：IRI时产生的氧自由基可破坏线粒体结构和功能，ATP生成减少，肌膜和肌浆网钙泵功能障碍，造成[Ca2+]i增加。（2）钙超载引起IRI的机制：①线粒体ATP生成减少，造成细胞能量供应严重不足；②细胞内游离钙增加，使Ca2+与钙调蛋白（CaM）结合增多，激活钙依赖性蛋白水解酶如磷脂酶、蛋白酶、核酸内切酶等，激活的磷脂酶水解生物膜磷脂，导致细胞膜及细胞器膜受损；蛋白水解酶和核酸内切酶的活化可引起细胞骨架和核酸的分解。因此，细胞内游离钙增加，可使肌纤

8、维挛缩和断裂，损伤（或破坏）生物膜和细胞骨架。③钙超载使钙依赖性蛋白水解酶激活，促使XD转变为XO，使自由基生成增加，损害心肌。另外，钙依赖性磷脂酶A2的激活，使花生四烯酸（AA）生成增加，后者通过环氧化酶和脂加氧酶作用产生大量H2O2和羟自由基。四、心肌缺血预处理及其作用机制（一）心肌缺血预处理的概念和特点1986年Murry等