alzheimer病与细胞凋亡论文

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1、Alzheimer病与细胞凋亡论文Alzheimer病(AD)是伴有常染色体1(1q31-42/STM22)、14(14q24.3/S182)、19(ApoE)及21(App21m位点)缺陷和神经元丧失的神经退行性病变。由于缺乏有效的治疗方法，在发达国家AD已成为继心脏病、癌症和中风之后人类第四位的死因。该病的临床特点是近期记忆和智力功能进行性恶化。神经病理学特点是在大脑皮层和海马出现大量的老年炎斑(senileplaque,SP)和神经纤维缠结(neurofibrilarytangle,NFT),并伴随出现神经元丧失。就发病的机理而言，AD

2、似乎是一种多原因引起、涉及多种病理机制和出现多种病理表现的“多因异质性疾病”。近年来许多资料表明，免疫炎症机制在AD的发生发展中起着重要作用［1～3］。McGeer和Rodgers首先提出AD的神经慢性退行性变可能是脑内免疫和炎症反应不适当激活的结果，超强的免疫反应可“方向错误”性地攻击神经组织，造成细胞损伤和死亡［4］。目前认为，细胞死亡可分为两大类，一类是由各种突发的、意外的事件所致的细胞死亡.freelmedcelldeath,PCD),形态学上表现为细胞凋亡(apoptosis)。一般说来细胞凋亡过多，会引起退行性变或早衰。AD患者的

3、海马神经元中有TRPM-2RNA表达，是神经细胞凋亡的一种表现。晚近实验证据提示：细胞凋亡为衰老及AD等神经退行性疾病神经元丧失的原因之一，内外因素激活细胞自身基因程序而引起神经元凋亡。1神经元凋亡的慢性炎症学说近年的免疫组织化学研究表明，许多神经疾病尤其AD患者脑内有强烈的局灶性炎症反应，组织培养及分子生物学方法也证明脑细胞可产生许多炎性细胞因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β等)、补体蛋白及其他免疫分子。这些炎性蛋白质及小胶质细胞(microglia,Mi)活化同AD病变间的密切关系，使人们提出了神经元退化的炎症学说。近年

4、来有关β-淀粉样蛋白(amyloidproteinβ，Aβ)激活免疫炎症过程而间接造成神经退行性病变的假说获得了不少新的证据。AD患者脑内的Aβ类不溶性大分子以及胞外的NFTs,极易被吞噬细胞发现，因而作为慢性刺激物质而逐渐积累，并刺激炎症反应不断加强，造成AD的慢性炎症状况。AD的许多促发因素如遗传、年龄、环境因素等均可诱发初始病变(如AD的SP及NFT)，这些病变即使引起某些神经元死亡，也是较为轻微的，因而病变进展缓慢；然而这些初始病变可激发炎症反应，后者发展至一定程度则导致更多神经元死亡，造成更多的病变，进而激发更严重的炎症反应，如此形

5、成一个不断加强的自身毒性环路(autotoxicloop)。这个正反馈环路导致了临床所观察到的AD及其类似疾病在起始阶段进展较缓，到某个时期病情才急剧恶化。由此可见，慢性炎症可能是AD发病机制的必要因素。AD是一种由Aβ沉积，通过激活周围Mi产生细胞因子和神经系统免疫炎症应答，加速神经细胞死亡，而致记忆减退和认知障碍的疾病。而记忆与颞叶海马CA1区神经元活性有关，提示AD发病机制之一可能是Aβ等启动CA1区神经元细胞凋亡。2神经元凋亡的诱导细胞凋亡(PCD)是由细胞基因控制的一种主动死亡过程，特定基因由于种种原因编码自杀性蛋白而致DNA裂解。

6、愈来愈多的证据表明，大多数动物细胞皆能自我致死，而且这种普遍性的自杀程序能由发自其他细胞的信号所激活或抑制。例如许多发育中的脊椎动物神经元的生存依赖于与其连接的靶细胞分泌的神经营养因子(NTF)，若NTF缺乏可致神经元发生PCD。细胞的PCD也受外源性因素的影响，但诱导PCD的内源性与外源性因素都必须通过特定基因而发挥作用。2.1淀粉样蛋白与神经毒越来越多的证据表明，Aβ是各种原因诱发AD的共同通路，是AD形成和发展的关键因素［5］。分子克隆研究证明，Aβ来自一分子量更大的β-淀粉样前体蛋白(β-amyloidprecursorprotein

7、,APP)。目前多数学者认为，Aβ在大脑皮层内的蓄积是AD病理发生过程中的一个早期必然事件，超前于其他脑区损伤和临床症状数年［6］。在发生顺序上，Aβ的出现早于神经纤维缠结、轴索缺乏营养等病理变化以及临床症状。最为直接的证据是Aβ在一定条件下能表现出神经毒性。90年代初，Yankner等首先观察到较高浓度的Aβ能引起神经元退化和死亡，并证实引起毒性的必需结构是其25～35位的氨基酸序列(Aβ25～35)。最近发现，Aβ的神经毒性包括两个方面［7］，一是增强或放大各种伤害性刺激如低糖、兴奋毒素、自由基等的细胞损伤效应，一是直接的细胞毒性。实验发

8、现，多数细胞与Aβ接触后就能表现出细胞肿胀、染色质浓缩、核内DNA断裂等细胞凋亡典型的形态和生化特征［8］，仅在少数细胞内或与兴奋毒素共存时才表现出神经元肿胀、膜溶